Voie de l'acide rétinoïque et fibrocalcification dans la sténose valvulaire aortique – RETINAVS

La sténose valvulaire aortique (SVA) fibrocalcifiée se caractérise par un rétrécissement de l'orifice de la valve aortique (VA) entraînant un obstacle à l'éjection du sang du ventricule gauche. Sa prévalence dans les pays industrialisés est de 2 à 6% chez les sujets de plus 65 ans. Elle est en constante augmentation du fait du vieillissement de la population. Initialement décrite comme un processus dégénératif lié à l’agression de la VA par le flux sanguin, la SVA est désormais considérée comme une pathologie liée à des processus actifs similaires à ceux de l’athérosclérose : inflammation, fibrose, angiogenèse et calcification. Même si d’importants progrès ont été accomplis dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie, il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique permettant d’en ralentir la progression ou de la faire régresser. De mauvais pronostic dès l'apparition des symptômes, la seule thérapeutique efficace de la SVA est le remplacement de la VA par une prothèse mécanique ou une bioprothèse. Dans les pays industrialisés, les bioprothèses sont aujourd’hui majoritairement utilisées. Elles présentent l’avantage de ne pas nécessiter de traitement anticoagulant au long court mais en raison d’une dégénérescence et d’une calcification progressive du tissu, leur durée de vie est limitée (10 ans). Les mécanismes mis en jeu dans ce contexte semblent proches de ceux observés dans la SVA. La VA saine est composée en majorité de cellules interstitielles de valve (VIC). Les VIC présentent de grandes capacités de différenciation de type cellules souches et peuvent ainsi se différencier en cellules calcifiantes de type ostéoblastes ou, comme le montrent nos résultats préliminaires, en cellules périvasculaires. Une analyse préliminaire de VA humaines normales et fibrocalcifiées et de VIC isolées de ces valves nous indique que la voie de l’acide rétinoïque qui agit via des récepteurs nucléaires serait impliquée dans le processus de calcification valvulaire. Les objectifs du projet RETINAVS sont d’étudier plus précisément le rôle de cette voie dans le développement de la SVA et la dégénérescence des bioprothèses en se focalisant sur les processus de calcification et d’angiogenèse, de mettre en évidence de nouveaux facteurs modulant ces processus et d’identifier, dans la voie de l’acide rétinoïque, des cibles pharmacologiques innovantes que nous validerons par des approches précliniques in vitro et in vivo (modèles animaux de calcification valvulaire et de bioprothèse valvulaire). Le projet RETINAVS combine 3 atouts majeurs : 1) une collecte continue de valves aortiques humaines fibrocalcifiées, de prothèses valvulaires dégénérées et de valves normales. L'étude des VA humaines normales est rare dans la littérature et notre accès à ces échantillons représente une avancée dans la compréhension des processus impliqués dans la progression de la maladie, 2) la réunion de biologistes, cardiologues spécialistes de l'athérosclérose, de la SVA et de l'angiogenèse, de chirurgiens cardiaques spécialistes des valvulopathies et de chercheurs fondamentaux impliqués dans le décryptage du rôle de la voie des rétinoïdes et des récepteurs nucléaires dans les maladies cardiovasculaires (UMR Inserm 1011) et dans la caractérisation du potentiel angiogénique des cellules progénitrices et leur capacité à induire le remodelage vasculaire (UMR_S Inserm 1140). La collaboration fructueuse qui existe depuis presque 10 ans entre les partenaires garantit la réussite de ce projet translationnel ambitieux, à l'interface entre la recherche fondamentale et clinique, 3) l’association d’études sur des échantillons humains et des modèles animaux déjà développés dans ces équipes. Notre projet, tout en apportant un éclairage nouveau sur la physiopathologie de la SVA et la dégénérescence des bioprothèses valvulaires, testera une nouvelle approche thérapeutique dans ce contexte ce qui représente un réel défi en terme de santé publique.