Etude de la régulation de l’activité diacylglycerol kinase par FMRP et sa dérégulation dans la maladie du syndrome de l’X Fragile – 2CureXfra

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est une pathologie monogénique responsable de la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et d’autisme. Cette pathologie affecte un homme sur 4000 et une femme sur 8000. Il n’existe pas de traitement validé pour cette maladie. Le FXS est dû à l’absence ou la perte de fonction de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). La souris Fmr1 knock-out (Fmr1-KO) reproduit l’ensemble des symptômes du FXS et a permis de démontrer que l’absence de FMRP conduit à des altérations de la plasticité synaptique sous-jacentes aux troubles neuronaux du FXS. FMRP est une protéine de liaison aux ARN dont l’absence provoque un excès de traduction de centaines de protéines dans les neurones de plusieurs régions cérébrales. Cet excès de traduction neuronale entraîne des perturbations de plusieurs formes de plasticité synaptique dépendantes de la traduction. FMRP apparait donc comme un régulateur clé des mécanismes sous-jacents de la communication interneuronale. La fonction moléculaire précise de FMRP demeure cependant mal comprise. Une question essentielle non résolue est comment FMRP, une protéine quasi-ubiquitaire, contrôle la traduction de centaines d’ARNm spécifiquement dans les neurones. Dans ce contexte, mieux comprendre la fonction de FMRP est un objectif majeur pour définir les bases moléculaires du FXS et pour identifier un traitement.
Pour atteindre cet objectif, notre projet s’appuie sur notre découverte récente que l’absence de FMRP, en plus de provoquer un excès de traduction de centaines de protéines neuronales, entraîne une dérégulation de la signalisation lipidique du diacylglycerol (DAG) et de l’acide phosphatidique (PA). Dans les neurones, FMRP s’associe majoritairement à l’ARNm de la diacylglycerol kinase kappa (DGKk) et contrôle positivement sa traduction. Les enzymes DGK sont les master-régulateurs de l’équilibre entre les voies de signalisation du DAG et du PA qui sont impliquées dans la régulation de la traduction protéique et la stabilité des filaments d’actine, respectivement, et qui sont proposées orchestrer la plasticité synaptique. La perte de DGKk est suffisante à provoquer les symptomes associés au FXS dans la souris. Ces données conduisent à une nouvelle vision du mécanisme physiopathologique du FXS et de la fonction de FMRP : DGKk est une cible primaire de FMRP dans les neurones et l’excès de DAG et le défaut de PA consécutifs à la dérégulation de DGKk contribue majoritairement à la physiopathologie. Ces données ouvrent de nouvelles perspectives de recherche vers la compréhension de la fonction spécifique de FMRP, et suggèrent de nouvelles voies thérapeutiques.
Le programme scientifique, basé sur notre identification de ce pathomécanisme, suit deux axes principaux : comprendre la fonction moléculaire de FMRP et identifier un nouveau moyen de traitement pour le FXS.
Le programme est organisé pour atteindre quatre buts distincts : 1) définir le mécanisme moléculaire du contrôle traductionnel de l’ARNm DGKk majoritairement associé à FMRP dans les neurones; 2) déterminer les conséquences fonctionnelles de la dérégulation de DGKk dans la souris et chez l’homme, ou de son absence (nouveau modèle souris Dgkk-KO) et démontrer que sa dérégulation est critique pour la condition FXS ; 3) valider DGKk comme nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du FXS dans la souris Fmr1-KO.
Le programme sera réalisé par un consortium qui combine des expertises couvrant l’étude des interactions ARN/protéine, de la signalisation lipidique, de l’électrophysiologie neuronale et du comportement animal. Un résultat majeur anticipé est une description détaillée du mécanisme moléculaire par lequel l’absence de FMRP cause les altérations neurologiques fines caractéristiques du FXS. Un second résultat majeur espéré est la validation d’un traitement sur le modèle souris FXS.