Accès à des C-glycosides par fonctionnalisation C-H métallo-catalysée de la position anomère orientée par un groupement directeur. – SuCH_Fun

Bien que les sucres jouent un rôle essentiel dans de nombreux processus biologiques, leurs utilisations en thérapeutique restent limitées du fait de leur faible stabilité. C’est pourquoi les chimistes de synthèse sont sans cesse amenés à développer de nouvelles voies d’accès à des analogues originaux. En particulier, le remplacement du lien naturel anomérique par des mimes carbonés (C-glycosides) est largement exploré au vu de leur grande stabilité chimique et enzymatique et leur similitude conformationnelle comparée à leurs analogues naturels C-O et C-N. Ces particularités ont fait de ces structures des inhibiteurs potentiels d’enzyme intéressants. Les synthèses actuelles des C-glycosides impliquent cependant de nombreuses étapes et utilisent très souvent des bases fortes, ce qui restreint leur développement. Ces dernières années, l’accès à des molécules complexes via des réactions de fonctionnalisation C-H est devenu très attractif car cette stratégie permet d’éviter le passage par des intermédiaires préfonctionnalisés. Afin de contourner les problèmes de régiosélectivité rencontrées dans ce type de transformations, l’emploi de groupements directeurs est couramment choisi lors de fonctionnalisation de liaisons C-H catalysées par des complexes métalliques. Malgré l’intérêt de ces transformations, les exemples de fonctionnalisation de liaisons C-H métallo-catalysées sur des substrats de type sucres sont très rares et impliquent dans la plupart des cas des processus radicalaires intramoléculaires. Dans ce projet, nous avons pour but de développer des voies d’accès générales et efficaces à des C-aryl-glycosides d’intérêt via des méthodes métallo-catalysées de fonctionnalisation de la liaison C-H anomérique. Ces structures ont montré de nombreuses activités biologiques intéressantes notamment dans le traitement du diabète de type 2. Le challenge associé à ce projet est de mono-fonctionnaliser des substrats glycosidiques complexes possédant plusieurs liaisons C-H similaires. Notre stratégie consiste à introduire un groupement directeur sur le glycoside souhaité. La position de ce groupement directeur est cruciale et sera donc judicieusement choisie. La première partie du projet s’intéresse à la synthèse de C-aryl-glycosides carboxamides comme mimes de glycosides N-acétylés. Ces structures seront obtenus via une réaction de fonctionnalisation C-H métallo-catalysées sur des structures insaturées de type glycals dirigée par un groupement amide en position C2. Ce groupement directeur sera préalablement installé via une réaction d’aminocarbonylation pallado-catalysée développée récemment au laboratoire, entre un 2-iodoglycal et une amine en présence d’une source de « CO ». La seconde partie du projet tend à développer l’accès à des C-aryl-glycosides via une réaction de fonctionnalisation métallo-catalysée à partir de structures glycosidiques saturées. Notre stratégie consiste à introduire un groupement directeur silylé, facilement introduit sur une fonction hydroxyle, sur l’hémiacétal anomérique. Ce type de groupement directeur nous offre la possibilité d’accéder à deux types de structures différentes : les C-glycosides ou les céto-glycosides, en fonction de la méthode de clivage choisie en fin de réaction. Dans une troisième partie, au vu des préoccupations environnementales qui tendent à réduire le nombre d’étapes de synthèse de molécules complexes, le développement de réactions de fonctionnalisation C-H métallo-catalysées en version déhydrogénative sera envisagée sur les mêmes substrats de départ envisagés dans les deux premières méthodologies. Dans cette dernière partie, l’objectif est de coupler nos substrats glycosidiques avec des partenaires aryles non pré-fonctionnalisés. La post-fonctionnalisation, la déprotection des composés obtenus ainsi que l’application des méthodes développées à la synthèse de composés d’intérêt thérapeutique sera investiguée à la fin de chaque partie.