L’axe hépato-encéphalique : lien métabolique et cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson – MetaPark

Le vieillissement est le facteur de risque le plus important pour développer une forme idiopathique de la maladie de Parkinson (MP). Cependant, seules des observations épidémiologiques étayent ce principe. Plusieurs processus tels que la perte progressive des neurones dopaminergiques et l’accumulation de la protéine alpha-synucleine se produisent lors du vieillissement physiologique et s’aggravent dans le contexte de la MP menant à une dégénérescence sévère et à l’apparition de corps de Lewy. Les vieillissements physiologique et pathologique présentent tous deux des défaillances multi-systémique. Ainsi, au cours de la MP, les patients vont souvent développer des comorbidités liées à l’âge comme du diabète, un cancer, constipation ou démence. Ces observations tendent à impliquer le métabolisme comme un facteur essentiel sous-jacent au vieillissement cérébral pathologique.
Bien que de nombreux gènes et voies de signalisation influencent la longévité, leur implication dans le contexte de la MP reste à ce jour inexplorée. De plus, la difficulté de mimer le vieillissement dans les modèles cellulaires ou animaux, est une entrave majeure à la découverte d’un traitement efficace. Ainsi, la découverte de signaux gouvernant la sénescence neuronale apporterait énormément à la compréhension des maladies cérébrales liées à l’âge et ouvrirait d’incroyables possibilités pour de futures interventions thérapeutiques.
Dans un effort récent visant à l’identification de facteurs modulant la toxicité de l’alpha-synucleine, notre approche high-content screening a révélé la voie de l’IGF-1 (le facteur de croissance 1 ressemblant à l’insuline) comme une cible intéressante. En effet, l’inhibition de la signalisation de l’IGF-1 augmente la durée de vie chez de nombreuses espèces et cette voie constitue le régulateur de la longévité le mieux caractérisé. Chez l’Homme, des niveaux réduits d’IGF-1 dans le sérum sont associés à un vieillissement en bonne santé. A l’inverse, des études ont montré des niveaux augmentés de cette hormone chez des patients parkinsoniens de novo, non-traités, sans cependant en avoir saisi la signification.
En utilisant des approches pharmacologiques et génétiques chez des modèles complémentaires de la MP, nous avons récemment démontré qu’une inhibition de la voie de l’IGF-1 au niveau cérébral induit une protection ainsi qu’une régénérescence des neurones dopaminergiques. Sur la base de ces résultats, nous formulons l’hypothèse que l’IGF-1 puisse exercer un effet pro-vieillissement qui favoriserait le développement des maladies liées à l’âge comme la MP. De plus, nous suggérons que réduire l’IGF-1 circulant offrirait une option thérapeutique intéressante. En considérant que le foie produit 80 % de l’IGF-1 circulant, nous proposons de moduler sa production hépatique et d’en explorer les effets dans des conditions physiologiques et pathologiques. Nous avons donc élaborer le projet MetaPark suivant les 4 tâches suivantes.
Dans la première tache, nous confirmerons l’élévation des niveaux d’IGF-1 chez les patients parkinsoniens et nous essaierons de comprendre sa signification en examinant des échantillons de patients avec des variations extrêmes de l’expression de cette hormone. Dans la deuxième tâche, nous résoudrons le dilemme de « l’oeuf ou la poule » en testant les conséquences de la déplétion dopaminergique striatale sur le niveau d’IGF-1 circulant. Troisièmement, nous déterminerons si la surexpression hépatique d’IGF-1 circulant peut induire ou aggraver la MP chez la souris. Dans la dernière tâche, nous déterminerons si une répression de all synthèse hepatique d’IGF-1, induite par un vecteur viral, offre un effet thérapeutique dans un modèle adéquat de souris de la MP.
En résumé, le projet MetaPark a le potentiel de valider l’IGF-1 comme un substrat métabolique reliant la MP à son facteur de risque majeur et d’offrir une stratégie thérapeutique innovante et cliniquement applicable pour la MP.