Dysrégulation de l’épigenome en lien avec l’usage de substances et santé mentale des jeunes – EPI_young

La régulation épigénétique est cruciale pour le fonctionnement neuronal et la plasticité synaptique et les mécanismes épigénétiques ont été signalés comme hautement impliqués dans la pathophysiologie des troubles psychiatriques. La dysrégulation épigénétique pourrait expliquer l'hétérogénéité de ces troubles et s'inscrit dans l'hypothèse de facteurs de risque partagés et de voies biologiques communes. En outre, les troubles psychotiques affectent de préférence les jeunes, les premiers symptômes se manifestant entre 15 et 25 ans, pendant la période critique de l'adolescence lorsque le cerveau subit des processus maturatifs majeurs et lorsque les individus sont plus vulnérables à s’exposer aux substances psychotropes. L'usage de substance, en particulier le cannabis, est un facteur de risque reconnu pour la schizophrénie ce qui soulève la question de son rôle dans l'apparition de symptômes psychotiques et dans le maintien des symptômes dépressifs et/ou anxieux. Le substratum biologique de l'interaction entre la consommation/abus de substance et le risque psychiatrique repose sur une régulation épigénétique. Ce dernier implique des processus dynamiques qui ont un rôle dans le contrôle des niveaux d'expression des gènes. La méthylation de l’ADN a été l'objet principal de la recherche ces dernières années. La régulation par les microARN (miARN) est un autre processus épigénétique connu pour être plus dynamique que les changements de méthylation. Enfin, on sait peu de choses concernant les changements épigénétiques spécifiques survenant lors de la conversion psychotique. Nous émettons l'hypothèse que la vulnérabilité à l'émergence de la psychose est associée à des changements dans les miARN et que l'exposition au cannabis modifie ces mêmes voies critiques. Le projet EPI_young vise à aller plus loin dans la compréhension des changements épigénétiques qui déterminent l'émergence d'un trouble psychotique et l'influence précise de l'utilisation/abus de cannabis chez les jeunes. Nous avons l'intention d'utiliser une approche omique systématique dans une cohorte longitudinale de sujets à ultra haut risque (UHR) bien caractérisés.
Les objectifs spécifiques seront de:
1. Déterminer les changements dynamiques dans le méthylome et le mirnome lors de la conversion psychotique chez les jeunes adultes avec un suivi longitudinal.
2. Déterminer les signatures méthylomique et de miARN de l'usage de cannabis chez les jeunes adultes ayant un suivi longitudinal.
3. Identifier le chevauchement entre les signatures épigénétiques précédemment identifiées de la transition psychotique et l'utilisation du cannabis.
EPI_young est un projet original et contribuera à l'état de l’art car il représente:
a- Une approche très adaptée à une condition de santé mentale évolutive: les processus dynamiques nécessitent des évaluations dynamiques (cliniques et moléculaires), soutenues par un réseau de recherche clinique et de soins personnalisés: la cohorte ICAAR (Influence du cannabis sur l'émergence des symptômes psychopathologiques Des Adolescents et jeunes Adultes présentant un état mental à Risque) est la cohorte longitudinale la mieux fournie au niveau international.
b- Une approche novatrice pour intégrer les niveaux multi-omiques longitudinaux: l'analyse multi-omique des traits complexes sera utilisée pour réaliser une interrogation plus approfondie et informative des associations génotype-phénotype plutôt qu'une analyse qui n'utilise qu'un seul type de données. La combinaison de plusieurs types de données compense les informations manquantes ou peu fiables d'un seul niveau. Les sources multiples de preuves montrant la même voie sont moins susceptibles de conduire à de faux positifs.
c- Une occasion unique de tester la valeur prédictive des changements épigénétiques lors de la conversion en psychose et l'utilisation/abus de cannabis chez les jeunes adultes ouvrant la voie pour une recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques/préventives.