Supplémentation en précurseur du NAD+ pour le traitement de l’insuffisance cardiaque – NAD-HEART

Contexte- L’insuffisance cardiaque (IC) chronique se caractérise par l’incapacité de la pompe cardiaque à délivrer suffisamment de sang oxygéné aux organes périphériques. La thérapie actuelle cible essentiellement l’activation neuro-hormonale associée à ce syndrome. Même en thérapie optimale, la mortalité à 5 ans reste très élevée. Il y a donc un besoin urgent de développer de nouvelles approches pour cette maladie.
Il y a une perturbation majeure des systèmes bioénergétiques dans le coeur insuffisant associée à une dysfonction mitochondriale et une altération des systèmes de transfert d’énergie au sein de la cellule cardiaque. Il y a peu de thérapies en développement ciblant ce problème.

Plusieurs groupes de par le monde et les partenaires de ce consortium ont observé une baisse du niveau de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) dans le cœur insuffisant de modèles rongeurs d’IC. Le NAD est un coenzyme majeur du métabolisme énergétique et un co-substrat essentiel des enzymes de type sirtuines et PARP qui clivent le NAD en nicotinamide (NAM) et ADPribose pour réguler le métabolisme énergétique et la réponse au stress oxydant.

Nous avons constaté que la voie du recyclage du NAM réalisé par l'enzyme NAMPT, importante pour maintenir les niveaux cellulaires de NAD +, est déprimée dans le cœur insuffisant chez l’homme et la souris. En revanche, nous avons observé une induction de la kinase NMRK2 qui utilise le nicotinamide riboside (NR), un précurseur alternatif du NAD+. Le NR est une forme de vitamine B3, présente en faible quantité dans certains aliments, mais qui une fois administrée présente une biodisponibilité supérieure à celle d'autres précurseurs. Nos données montrent que le traitement au NR limite efficacement la baisse de la fraction d'éjection et la dilatation du ventricule gauche dans des modèles murins de cardiomyopathie dilatée (CMD). Des analyses métabolomiques sur les sérums de patients atteints d’IC montrent des altérations des niveaux circulants de NAM par rapport à des témoins en bonne santé.

Objectifs - Dans ce projet translationnel, nous cherchons à caractériser les altérations du métabolisme du NAD dans le coeur insuffisant chez l'homme et à optimiser l'utilisation de NR comme précurseur spécifique de NAD pour traiter l’IC.

I) Nous analyserons les perturbations du métabolisme et de la signalisation du NAD+ dans les tissus ventriculaires de patients souffrant d’IC de différentes origines et de donneurs contrôles: enzymes de la biosynthèse et de la signalisation du NAD+, modifications post-traductionnelles de protéines dépendantes du NAD+, niveaux de NAD+/NADH.

II) Nous rechercherons les mécanismes d’action du traitement au NR en utilisant deux types de modèles: les modèles de rongeurs en IC (CMD et infarctus du myocarde) et les cellules souches induites pluripotentes humaines issues de témoins en bonne santé et de patients en CMD, différenciées en cardiomyocytes : impact sur les niveaux et la signalisation du NAD+ et sur le métabolisme oxydatif.

III) Nous utiliserons des dosages métabolomiques ciblés pour détecter des altérations dans les niveaux des précurseurs et des catabolites du NAD+ dans les biopsies humaines et les modèles expérimentaux et ainsi identifier les biomarqueurs de l'efficacité du traitement NR.

IV) préparer le protocole clinique et la demande d’évaluation initiale pour un essai de phase II évaluant l'efficacité de NR pour le traitement de l’IC.

Résultats attendus - 12 essais cliniques avec du NR sont déjà en cours dans différents domaines de la recherche (syndrome métabolique, vieillissement musculaire), mais aucun encore pour l’IC. Dans le premier essai de phase I publié, la vitamine NR s’est révélée hautement biodisponible chez les humains et bien tolérée. Notre projet établira des bases solides pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de la supplémentation en NR et pour concevoir un essai clinique de phase II qui sera la prochaine étapes de ce projet.