Etude du rôle du mastocyte dans les maladies autoinflammatoires. – INFLAMAST

Les maladies auto-inflammatoires (MAI) sont des maladies génétiques rares débutant dans l'enfance et caractérisées par des épisodes récurrents de fièvre avec de l’inflammation sanguine, des arthralgies, et une atteinte du tractus gastro-intestinal, de la peau et des troubles neuropsychologiques. Les MAI sont liées à des anomalies de l’immunité innée entrainant un excès d’inflammation. Les cellules impliquées sont essentiellement les monocytes, les macrophages et les neutrophiles. Certains symptômes cliniques, qui influent sur la qualité de vie quotidienne des patients, restent inexpliqués: les réactions allergiques, la diarrhée, les ballonnements digestifs, l'anxiété et l'asthénie. Les mastocytes appartiennent à l'immunité innée. Mes travaux antérieurs ont montré l'implication des mastocytes dans ces symptômes dans les maladies liées aux mastocytes, notamment la mastocytose, une maladie clonale où les mastocytes autoactivés par une mutation du gène KIT prolifèrent. Le but de ce travail est d'étudier les rôles cliniques, biologiques et physiopathologiques des mastocytes dans les MAI et éventuellement de découvrir de nouvelles mutations génétiques dans les gènes exprimés dans les mastocytes. Ce projet sera réalisé dans mon nouveau laboratoire spécialisé dans l'autoinflammation en collaboration avec mon ancien laboratoire axé sur les mastocytes. Nous nous concentrerons tout d'abord sur la fièvre méditerranéenne familiale qui est la MAI la plus fréquente, puis étendons notre travail à d'autres MAI, en particulier les MAI inclassées (MAIx) avec des caractéristiques allergiques et des MAI monogéniques rares avec une urticaire. Tout d'abord, nous étudierons la prévalence des symptômes d'activation des mastocytes chez les patients atteints de FMF et de MAIx en utilisant un score clinique ainsi que des mesures des médiateurs mastocytaires dans le sang et les urines. Deuxièmement, nous étudierons dans les mastocytes le rôle de l'activation des inflammmasomes impliqués dans les MAI, en particulier la pyrine (mutée dans la FMF), NLRP3 et NLRC4. Nos données préliminaires sur 50 patients adultes atteints de FMF montrent que les patients atteints de FMF ont beaucoup plus de symptômes d'activation des mastocytes, y compris l'anxiété, l'asthénie, le prurit, le dermographie, les douleurs abdominales chroniques et les ballonnements, que les témoins sains appariés en âge (p <0,0001). Vingt-huit patients avec FMF avaient des médiateurs de mastocytes élevés (56%) par rapport aux taux normaux. Au total, lorsque nous avons combiné le score clinique et les résultats biologiques, 48% des patients FMF (n = 24/50) avaient des critères positifs pour un syndrome d'activation des mastocytes. Pour tester l’hypothèse d’une implication des mastocytes dans les symptômes digestifs chroniques de la FMF, nous avons fait des marquages pour rechercher des mastocytes sur les biopsies digestives de 5 patients atteints de FMF : tous avaient une infiltration de mastocytes attestée par plus de 5 mastocytes champ, en particulier dans le duodénum. Nous avons accès à de nombreux patients à travers le centre national de référence de la fièvre méditerranéenne familiale et des autres MAI dans lequel travaille en clinique le coordinateur du projet. Nous avons des collaborations anciennes très bien établies avec des spécialistes des mastocytes à Paris, en France, et le laboratoire hôte est spécialisé dans les aspects génétiques et moléculaires des MAI rendant la faisabilité du projet excellente. Cette approche novatrice vise à trouver de nouveaux acteurs et de nouvelles voies physiopathologiques dans les MAI ainsi que des cibles thérapeutiques dirigées contre les mastocytes afin d'améliorer la qualité de vie des patients.