Vers un nouveau traitement ciblant la néovascularisation choroïdienne dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge – TARMAC-17

La dégénérescence maculaire liée à l'âge humide (WAMD) conduit à la cécité en quelques années. Elle est caractérisée par une néo-vascularisation de la
choroïde rétro-fovéolaire dépendante du facteur de croissance vasculaire endothélial A (VEGF-A) et par une inflammation. Elle est traitée par des
injections mensuelles intra-vitréennes; i) d’anticorps anti-VEGF (ranibizumab (Lucentis®), bevacizumab (Avastin®)); ii) des portions extracellulaires de récepteurs VEGF-1 et 2 qui "piègent" le VEGF-B et le facteur de croissance placentaire (PlGF, aflibercept (Eylea®)).
Malheureusement, ces médicaments retardent la progression vers la cécité sans être curatifs. En effet, 30% des patients sont insensibles à ces
traitements et aucun examen ne prédit leur degré de réponse. En outre, l'utilisation chronique d'anti-VEGF induit une atrophie rétinienne.
Plusieurs essais cliniques ont exploité l'efficacité de Fovista, un nouveau traitement, inhibiteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). Bien que cette approche novatrice ait montré des résultats prometteurs, les essais cliniques de phase 3 - pendant lesquels il a été administré avec Lucentis - ont montré que Fovista n'était pas efficace. Les spécialistes de la rétine reconnaissent donc la nécessité de traitements supplémentaires.
Nous supposons que ces échecs sont dus à la présence de facteurs pro-angiogéniques redondants et à l'activation de voies de signalisation alternatives. De plus, les traitements anti-VEGF/PDGF/PlGF n'évitent pas l'inflammation caractérisant WAMD. L'inflammation et l'angiogenèse sont des processus intégrés régulés par des cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques. Ce projet se concentre donc sur la famille des cytokines CXCL dont le représentant principal, l'interleukine 8/CXCL8 et d'autres membres de la famille (CXCL1, 7) (i) sont sécrétés lorsque le VEGF est produit; (ii) leur régulation d’expression est comparable à celle du VEGF; (iii), les protéines qui stimulent l'expression du VEGF augmentent l'expression de CXCL 1, 7, 8. Les cytokines CXCL sont réparties en deux sous-classes: ELR+CXCL et ELR-CXCL. Les ELR+CXCL (CXCL1,2,3,5,6,7,8) sont pro-angiogéniques/pro-inflammatoires alors que les ELR-CXCL sont anti-angiogéniques anti-inflammatoires. L'angiogenèse n'est pas un mécanisme passif mais plutôt un ratio équilibré de cytokines exerçant un effet positif et négatif. Par conséquent, une balance équilibrée des deux sous-classes de cytokines maintient une angiogenèse physiologique. Les cytokines ELR+CXCL exercent leurs effets via des récepteurs couplés aux protéines G, CXCR1 et CXCR2, présents de manière physiologique à la surface des cellules
endothéliales et immunitaires. Nous avons émis l'hypothèse que les ELR+CXCL sont tout aussi importants que le VEGF pour le développement de
l'angiogenèse et de l'inflammation dans la WAMD. Nos objectifs seront dédiés au:
1. Développement de deux stratégies thérapeutiques complémentaires à travers; i) l'optimisation d’inhibiteurs pharmacologiques puissants de CXCR1/2; (ii) le développement d'anticorps bispécifiques ciblant les cytokines VEGF et ELR+CXCL les plus pertinentes
2. Développement d'un kit de diagnostic non invasif estimant la réponse aux anti-VEGF.
Une combinaison d’inhibiteurs pharmacologiques et d'anticorps est très pertinente et sera amplement abordée dans ce projet. L'objectif final est de retarder la perte de vision à des fins thérapeutiques, psychologiques et économiques. Ce projet sera développé par un consortium pluridisciplinaire de spécialistes de la rétine (responsable du département d'ophtalmologie de l'hôpital de Nice), de l'angiogenèse et de la résistance aux traitements anti-VEGF dans un institut
de renommée internationale (Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice (IRCAN)) et du design de petites molécules d’intérêt thérapeutique dans un autre institut de renommée internationale (Institut de chimie de Nice).