Cibles antigéniques et modèle animal au cours des myopathie nécrosantes auto-immunes – CAMANAI

Introduction : Les maladies auto-immunes sont une cause majeure de morbidité. Le plus souvent, elles justifient des traitements immunosuppresseurs qui permettent d’induire une rémission mais exposent les patients à des effets secondaires et ne permettent pas de prévenir la rechute. La guérison avec un risque d’effet secondaire limité est l’objectif de ces prochaines années. Le développement d’une immunosuppression antigène-spécifique est aujourd’hui envisageable.

Objectifs : Définir les cibles antigéniques lymphocytaires T et B, au cours d’une maladie auto-immune spécifique du muscle et d’établir, à partir des résultats, un modèle murin de la maladie pour tester de nouvelles approches thérapeutiques.

Rationnel et hypothése de travail : Nous travaillerons sur les myopathies nécrosantes auto-immunes spécifiquement associées à l’auto-anticorps anti-3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase (HMGCR). C’est une maladie musculaire chronique rare, handicapante, pour laquelle les traitements immunosuppresseurs, poursuivis de nombreuses années, permettent au mieux d’arrêter les lésions musculaires. Dans plus de 70% des cas la maladie survient sur un terrain génétiquement déterminé (HLA-DR11). Des travaux récents de notre équipe, suggèrent très fortement le rôle pathogène de l’Ac anti-HMGCR et ce bien que la cible théorique soit intra-cytoplasmique. Nous faisons l’hypothèse que la maladie est à médiation humorale et que la réponse immunitaire anti-HMGCR est déterminante.

Méthode et projet : (Partie 1) Nous étudierons la réponse lymphocytaire T CD4+ spécifique anti-HMGCR. La forte prédisposition génétique (haplotype) nous offre en effet une opportunité rare d’identifier cette population. Dans un premier, temps nous définirons in vitro des peptides d’HMGCR qui ont une capacité de liaison avec l’HLA-DR11. Nous synthétiserons des tétramères HLA-DR spécifiques corresponants. Par une technique innovante de combinaison de fluorochromes, nous testerons dans les échantillons sanguins des patients quel est (ou sont) les peptides impliqués dans la réponse immunitaire.

(Partie 2) Nous identifierons la population lymphocytaire B auto-réactive spécifique HMGCR. Dans des échantillons sanguins de patients nous identifierons la population lymphocytaire B marquée par la protéine HMGCR (cytométrie en flux). Cette population sera triée, pour, à partir d’une cellule, produire un Ac monoclonal humain HMGCR spécifique.

(Partie 3) Nous développerons un modèle murin de la maladie. Deux approches seront testées. Un protocole d’immunisation, contre un peptide HMGCR (précédemment identifié) sera mis au point chez la souris transgénique l’HLA-DR11 (humain). Une approche de transfert passif des Ac (précédemment produits) sera aussi testée.

Porteurs du projet : L’équipe et le porteur du projet, sont des experts reconnus dans le domaine des myopathies auto-immunes. Ils sont centre de référence pour la prise en charge des patients et ont constitué une collection biologique de prélèvements. L’équipe a publié de nombreux articles cliniques et scientifiques (ex : élaboration d’un modèle murin de myosite) sur cette thématique. Elle a montré récemment le rôle pathogène des Ac anti-HMGCR. Elle appartient au centre de recherche de myologie. Pour ce projet elle collaborera, sur la première partie, avec une équipe experte sur l’identification de population T auto-réactive (Dr R. Mallone). Ce projet fera en particulier appel à un doctorant et post-doctorant.

Calendrier prévisionnels et budget : La durée prévue est de 3 ans et le budget demandé est de 250 KEuros.

Retombées attendues : La détermination des épitotes T et B impliqués dans les myopathies auto-immunes anti-HMGCR+ offrira des outils pour mieux en comprendre la physiopathologie. De même, l’élaboration d’un modèle murin permettra aussi, non seulement de éclairer la physiopathologie mais surtout de tester de nouvelles approches innovantes thérapeutiques ciblées.