Cellules B GZMB+, un facteur clé de l’immunité chez l’homme? – Biket

Le rôle des lymphocytes B dans l'homéostasie des individus sains normaux et dans différents processus d'inflammation chronique (maladies auto-immunes, cancer et transplantation) est maintenant clairement établi. Au-delà de leurs capacités de sécrétion d'anticorps, les cellules B peuvent également présenter des antigènes, sécréter à la fois des cytokines pro-inflammatoires et inhibitrices, dont l'équilibre influence la réponse immunitaire. Récemment, plusieurs sous-populations de cellules B régulatrices (Breg) ont été identifiées à la fois chez la souris et chez l'homme. Cependant, leur nature(s), leur origine(s), leur phénotype(s) et leur mode(s) d'action restent peu connus. Le rôle majeur de ces cellules a été rapporté dans de nombreux modèles de maladies auto-immunes. A titre d'exemple, contrairement aux souris de type sauvage, les souris µMT déficientes en cellules B ne récupèrent pas apr ès une encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle de souris pour la sclérose en plaques. Comme ce fut le cas pour les lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les années 1980, il n'y a pas encore de marqueurs phénotypiques validés des lymphocytes B régulateurs, et il reste très probable que, comme pour les cellules Treg, L'environnement est un rôle important. Récemment, nous avons identifié une signature transcriptionnelle spécifique de cellules B et l'émergence de cellules B régulatrices suppressives (Breg) dans le sang périphérique de patients transplantés présentant une prolongation de survie à long terme de leur greffon. Nous avons montré que ces cellules Breg étaient capables d'inhiber la réponse proliférative des lymphocytes T activés par anti-CD3/anti-CD28 d'une manière dépendante de IL-21 et par un mécanisme dépendant du granzyme B (GZMB+). La fréquence élevée de cette population GZMB + Breg chez ces patients est associée à un défaut de différenciation des lymphocytes B en cellules plasmatiques, un défaut des lymphocytes T CD4 + T et une augmentation des cellules Treg suggérant l'établissement d'un environnement homéostatique favorable chez les patients présentant une survie à long terme de leur greffon, impliquant plusieurs populations de cellules cibles. Nous avons observé des résultats similaires dans un modèle expérimental de tolérance chez le rongeur, avec la présence de Breg sur-exprimant le GZMB et capable de transférer une tolérance spécifique du donneur, démontrant ainsi leur potentiel de thérapie cellulaire et la possibilité d’aller en clinique . Il est intéressant de noter que ce profil Breg chez les patients transplantés s'est avéré être également associé à une accumulation dans le sang périphérique des progéniteurs engagés précocement dans la lignée lymphocytaire B. Leur présence est corrélée avec une meilleure survie dans un modèle de GVHD. De tels progéniteurs et cellules B GZMB+ sont également retrouvés dans le sang périphérique de donneurs sains. Enfin, nous avons montré que ces cellules B GZMB+ pouvaient être développées ex vivo, leur phénotype demeurant stable et les cellules « expandues » présentant toujours des propriétés immunosuppressives. Nous faisons donc l’hypothèse que les cellules B GZMB+ sont un facteur clé de l'homéostasie cellulaire chez les individus sains et un régulateur clé de la réponse immunitaire dans l'inflammation chronique, par un mécanisme GZMB dépendants, qui reste aujourd’hui mal compris. La capacité à développer ces cellules régulatrices ex vivo démontre leur potentiel pour la thérapie cellulaire et un développement clinique futur. Nos objectifs à travers ce projet sont 1) de déterminer l'ontogenèse des cellules B GZMB+ dans des situations physiologiques et pathologiques, 2) d'identifier les mécanismes de régulation moléculaire des cellules B GZMB+ et leur aptitude à réguler les cellules Treg et 3) de développer des cellules B GZMB+ spécifiques de l'antigène pour proposer une nouvelle voie thérapeutique en clinique.