Biomarqueurs protéomiques des complications cardiovasculaires dans la Maladie Rénale Chronique – PROTEOMARK_CKD

La maladie rénale chronique (MRC) est une maladie fréquente affectant 10-12% de la population adulte, et 30% au-delà de 70 ans. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès chez les patients atteints de MRC dont le risque augmente régulièrement avec la progression de la MRC. La MRC est principalement associée à deux types de maladies cardiovasculaires: l'athérosclérose accélérée et les MCV spécifiques liées à la MRC, dont l'artériosclérose et les anomalies cardiaques telles que l'hypertrophie ventriculaire gauche et la dysfonction diastolique. L'évaluation des risques liés aux maladies cardiovasculaires est actuellement fondée sur le score de Framingham et les facteurs de risque traditionnels qui sous-estiment les complications CV chez les patients avec une MRC. D'autres facteurs liés à la MRC appelés toxines urémiques peuvent améliorer cette prédiction chez ces patients. Cependant, devant la multiplicité des toxines urémiques connues et inconnues, des méthodes globales telles que la protéomique sont nécessaires pour confirmer et explorer cette question. Nous proposons donc de développer et de valider des profils moléculaires pour prédire les complications cardiovasculaires (objectif principal de PROTEOMARK_CKD) et la progression de la MRC vers l’insuffisance rénale terminale (IRT, objectif secondaire) dans la cohorte CKD-REIN. En effet, CKD-REIN est une large étude de cohorte prospective réalisée dans 40 consultations de néphrologie, représentatives au plan national du point de vue de la région et du statut juridique public ou privé des établissements. De juillet 2013 à mars 2016, 3033 patients adultes (> 18 ans) ayant une MRC modérée (stade 3, DFG de 45 à 59 mL/min/1,73 m2) ou avancée (stade 4, DFG de 15 à 44 mL/min/1,73 m2) CKD, ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été inclus lors d'une visite de routine. Chez ces patients, les événements cliniques et les décès seront collectés depuis l’inclusion et jusqu'au 31 décembre 2018. À cette date, presque tous les patients auront eu un suivi de 3 ans. Le codage primaire des événements cliniques et des décès pris en compte dans ce projet sera effectué par un médecin qui veillera à ce que les événements CV soient suffisamment documentés pour être adjudiqués. Les échantillons biologiques nécessaires à l’analyse des protéomes urinaires et plasmatiques sont disponibles dans une biobanque. Nous utiliserons une étude de type cas- cohorte (case-cohort design) pour sélectionner les participants à l'analyse du protéome urinaire. Dans ce type d’étude, tous les cas incidents de MCV et d’IRT survenus entre le début de l’étude et le 31 décembre 2018 sont inclus, ainsi qu’un échantillon aléatoire de la population totale au départ. Le consortium se compose de deux équipes (INSERM-U1018 et INSERM-U1048) qui forment les piliers du projet et qui sont clairement complémentaires en termes de capacité opérationnelle et d'expertise clinique (Ziad Massy), épidémiologique et statistique (Bénédicte Stengel et Marie Metzger), en protéomique clinique (Joost Schanstra) et bioinformatique (Julie Klein). Le projet identifiera et validera des signatures moléculaires qui permettront de stratifier les patients atteints de MRC à risque de complications CV (ou de progression vers l’IRT) en combinant les évènements cliniques identifiés avec des profils protéomiques dérivés du plasma et de l'urine, reflétant les processus pathogènes sous-jacents. Le présent projet améliorera de façon significative notre compréhension des mécanismes de la MCV associée à la MRC. La validation des facteurs liés à la MRC peut conduire à la découverte de nouvelles voies physiopathologiques et à une approche pharmacophénomique, associant des stratégies de traitement guidées par des biomarqueurs et des traitements pharmacologiques ciblés à l’échelle individuelle, permettant de réaliser des études interventionnelles chez des patients à risque de MCV ou de progression vers l’IRT.