Recherche d'une thérapie pour FXTAS – DrugFXTAS

Le Syndrome d’Ataxie et de Tremblement Associé à l’X Fragile (FXTAS) est une maladie neurodégénérative touchant 1 homme sur 4000. FXTAS est caractérisée par des tremblements, une ataxie cérébelleuse et un déclin cognitif. Cette maladie génétique a pour origine la présence de répétitions anormalement longues des trinucléotides CGG dans la région 5’UTR du gène FMR1. Toutefois, comment et par quel mécanismes ces répétions CGG sont toxiques pour les neurones est encore mal compris. De plus, il n’existe pas de thérapie pour cette maladie.

Nous avons récemment montré que ces répétitions CGG sont traduites en une protéine toxique FMRpolyG. Cette traduction fait appel à un nouveau mécanisme de traduction des protéines en absence de codon d’initiation ATG (Sellier et al., Neuron 2017). Je souhaite continuer ce travail et étudier précisément comment la protéine FMRpolyG conduit à la mort neuronale. Une piste prometteuse est l’altération de la matrice nucléaire observée dans des modèles cellulaire et de souris de FXTAS que nous avons développé. Mon objectifs est de :

(1) Déterminer par quel mécanismes moléculaires et cellulaires la protéine FMRpolyG est toxique,
(3) Identifier des composés pharmacologiques pouvant corriger la toxicité de FMRpolyG.

En conclusion, notre projet a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes pathologiques à l’origine du syndrome FXTAS, afin d’établir des approches thérapeutiques pour cette maladie.