Identification des nouveaux biomarqueurs pronostiques et des cibles thérapeutiques dans les glomérulonéphrites autoimmunes – BIO-GN

Les maladies pro-inflammatoires et auto-immunes telles que, les glomérulonéphrites (GN) à complexes immuns [i.e. la néphrite lupique (LN) et la néphropathie à IgA (N-IgA)] représentent un problème majeur de santé publique en France. L’inflammation est une étape essentielle dans la progression de ces maladies. Le diagnostic de la sévérité des LN ou des N-IgA ne peut être établi que par l’examen d’une biopsie rénale (GN) puisque leurs caractéristiques cliniques ou biologiques ne sont pas suffisamment informatives. Développer des outils diagnostiques, voire pronostiques, non invasifs et peu couteux pour ajuster la thérapeutique est donc un réel besoin pour améliorer la prise en charge des patients atteints de GN. Ces GN sont caractérisées par des dépôts glomérulaires de complexes immuns circulants (CIC) contenant des IgA et des IgG. L'interaction entre ces CIC et les récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines (FcR), le FcalphaRI pour la NIgA et le FcgammaRIIA pour la LN, joue un rôle clé dans la réponse cellulaire et par conséquent dans la progression de la maladie. Une réponse immunitaire résulte de l’intégration de signaux positifs et négatifs qui auront un impact sur les réponses immunitaires innées et adaptatives. L’équilibre entre les signaux activateurs et inhibiteurs est important pour le maintien de l’homéostasie du système immunitaire. Ce système est régulé, entre autres, par des immunorécepteurs contenant le motif activateur ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) tels que les récepteurs d'antigène des cellules T et B (TCR, BCR) et FcR. Nous avons montré que les signaux intrinsèques induits par les FcR, notamment le FcalphaRI, le FcgammaRIIA ou le FcgammaRIII, peuvent aboutir à deux réponses cellulaires opposées : l’activation cellulaire ou l’inhibition de l’activation cellulaire par un récepteur hétérologue. Alors que l’activation (signal ITAMa) nécessite une agrégation multivalente de ces récepteurs tandis que, l’inhibition (signal ITAMi) est induite par un ciblage monovalent ou par une dimérisation du récepteur. Au plan moléculaire, le signal ITAMi résulte du recrutement et de l’activation de la phosphatase SHP-1 au niveau de l’ITAM. Récemment, nous avons montré que deux Src kinases, Fyn et Lyn, régulent d’une manière différentielle les signaux ITAMa et ITAMi induits. Nos résultats préliminaires montrent aussi que les leucocytes des patients soufrant de la LN, présente une activation constitutive du signal ITAMa associé à une activation de l'axe Fyn-PKCalpha-pSHP-1S591 et une inhibition de l'axe Lyn-pSHP-1Y536. De plus, l'invalidation de Lyn aggrave la néphrite, alors que l'absence de Fyn protège de glomérulonéphrite dans le modèle pro-auto-immune, la souris FcgammaRIIATg. Ces résultats suggèrent fortement que l'axe Fyn-pSHP-1S591 pourrait présenter un potentiel marqueur de diagnostique et pronostiques des GN à CIC. Les objectifs de ce projet sont de 1) Evaluer l'activation des effecteurs de Fyn (pSHP-1S591 et PKC-alpha) par la technique phosphoflow dans les leucocytes des patients IgAN et LN au moment de la biopsie rénale et avant traitement. 2 / Identifier de nouveaux marqueurs pronostiques spécifiques de la sévérité des GN et confirmer leur rôle dans l'activation cellulaire par des études in vitro. 3/ Développer de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires (pre-clinical proof of concept) en bloquant l'activité des cibles principales précédemment identifiées (i.e. le domaine unique de Fyn). Pour tester les nouveaux médicaments candidats in vivo, nous utiliserons nos modèles murin: Lyn-/-FcgammaRIIATg (LN) et la souris humanisé alpha1KI-FcalphaRITg (NIgA). L'appui de l'ANR au projet BIO-GN permettra à mon équipe de progresser sur ce domaine de recherche très concurrentiel, sous-représenté en France et en Europe. Ce projet permettra la recherche et le développement de solutions diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques actuellement inexistantes pour LN et IgAN.