Rôle de TSHZ3 dans le développement et la fonction de systèmes neuronaux impliqués dans les troubles du spectre autistique – TSHZ3inASD

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) définissent un groupe hétérogène de troubles du développement neurologique qui partagent des anomalies comportementales fondamentales, caractérisées par des altérations de la communication et de l'interaction sociale, des intérêts restreints et des comportements répétitifs. Les TSA ont une composante génétique et les analyses génomiques intégratives ont pointé le développement altéré des neurones de projection glutamatergiques du cortex cérébral comme un substrat possible (Willsey et al., 2013). Nos travaux récents ont montré l’existence d’un lien direct entre délétions hétérozygotes 19q12 du gène TSHZ3 (qui code pour le facteur de transcription TSHZ3) et un syndrome incluant notamment traits autistiques et anomalies congénitales de l’appareil urinaire (Caubit et al., 2016). Nos résultats chez la souris hétérozygote pour Tshz3 indiquent que ce syndrome est lié à des anomalies du développement et du fonctionnement post-natal des neurones de projection du cortex cérébral (CPN).
L'identification de TSHZ3 en tant que gène candidat impliqué dans les TSA n'est que le début de la compréhension des mécanismes pathophysiologiques chez les patients atteints de ce syndrome 19q12. Pouvons-nous maintenant identifier les périodes développementales, les régions cérébrales, les populations de cellules et les voies moléculaires dans lesquelles la fonction du gène est critique pour la pathogenèse des TSA? Dans ce projet, nous proposons de joindre les expertises complémentaires en génétique de la souris, en neurophysiologie et en biologie computationnelle de trois équipes de l'IBDM dans une étude multi-échelle, de la molécule au comportement, pour comprendre la fonction neuro-développementale de TSHZ3 en relation avec les TSA. En utilisant trois nouveaux modèles de souris que nous avons générés pour éliminer de façon contrôlée Tshz3 dans le cerveau, nous déterminerons:
1- Quand la fonction de Tshz3 est critique dans les CPN, en déterminant les conséquences anatomo-fonctionnelles et comportementales de sa suppression embryonnaire ou post-natale.
2- Où la fonction de Tshz3 est critique en dehors du cortex, en nous concentrant sur la population neuronale du striatum exprimant Tshz3, représentée par les interneurones cholinergiques.
3- Comment agit le facteur de transcription TSHZ3 en identifiant i) les modules des gènes cibles de TSHZ3 requis pour la formation et la fonction des circuits cérébraux et ii) ses cibles directes au sein de ces modules.
Nos données préliminaires suggèrent que les anomalies comportementales caractéristiques des TSA liées à la délétion de Tshz3 impliquent des défauts dans des composants distincts des circuits cortico-striataux et que la fonction post-natale de Tshz3 dans les CPN est impliquée dans la pathogenèse des TSA. Puisque la viabilité des neurones mutants pour Tshz3 n’est pas affectée dans ces circuits, ces observations permettent de supposer qu’une restauration post-natale de la fonction de Tshz3 pourrait les rendre à nouveau fonctionnels. Sur cette base, nous générerons et caractériserons un nouveau modèle conditionnel de souris dans lequel l'expression de Tshz3 sera restaurée après la naissance dans le cortex cérébral de souris Tshz3 hétérozygotes.
La réalisation de ce projet fournira de nouvelles connaissances sur les voies moléculaires et les circuits cérébraux impliqués dans les TSA, de la spécification des neurones aux stades embryonnaires jusqu'à la régulation de la fonction synaptique aux stades postnataux. En outre, si la réexpression post-natale ciblée de Tshz3 améliore le phénotype comportemental des souris hétérozygotes, l’analyse comparative des voies moléculaires affectées par la suppression postnatale de Tshz3 et restaurées après sauvetage pourrait permettre d’identifier des cibles potentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.