Etude des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la chronicisation de la douleur. Ce qu’une Myosine non conventionnelle nous apprend – Myochronic

La douleur chronique représente un enjeu majeur de santé publique. Elle touche 1/5ième de la population mondiale et son impact économique et social est considérable. Malheureusement, les traitements actuels sont très peu efficaces car notre compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la chronicisation de la douleur est encore embryonnaire.
Notre projet vise à comprendre trois aspects liés à la douleur chronique: (1) identifier les facteurs moléculaires responsables de la transition de la douleur aiguë en douleur chronique, (2) développer des stratégies thérapeutiques visant à prévenir la transition de la douleur aiguë en douleur chronique (3) Montrer qu’une sous population bien définie de neurones sensoriels somatiques jouent un rôle déterminant dans la chronicisation de la douleur mécanique.
Ces trois questions vont pouvoir être adressées grâce à deux découvertes majeures que nous avons réalisées dans notre laboratoire. Grâce à son ERC-consolidating grant, le coordinateur de ce projet a identifié : (i) une myosine atypique dont la perte de fonction convertit la douleur transitoire et réversible induite par différents types de lésion (inflammation, neuropathie, lésion de la peau) en douleur chronique irréversible, (ii) une protéine de type chimiokine dotée d’un pouvoir analgésique très puissant (Delfini et al, Cell Reports, 2013) et www.painresearchforum.org/news/33428-tafa4-protein-calms-painful-touch).
Nous proposons d’utiliser la génétique de la souris en combinaison avec des techniques de pointe comme le séquençage ARN à haut débit, la protéomique et la pharmacologie comportementale afin (i) de mettre en évidence les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la transition de la douleur aigue en douleur chronique, (ii) de développer des stratégies thérapeutiques efficaces visant à empêcher cette transition douleur aigue douleur chronique dans différentes conditions pathologiques (inflammation, neuropathie, douleurs post-opératoires, douleurs induites par des traitements chimio-thérapeutiques…..), (iii) de mettre en évidence le rôle des neurones mécano-sensibles à bas seuil (LTMRs) dans le développement et/ou la modulation de la douleur chronique.
Ce projet, extrêmement ambitieux, soulève des questions biologiques fondamentales auxquelles les meilleurs scientifiques du monde de la biologie sensorielle aimeraient répondre. Nous avons l’avantage d’avoir des outils uniques qui nous permettent d’être extrêmement compétitifs. En effet, grâce à notre souris Myosin KO nous avons des données préliminaires qui montrent que nous allons identifier de nouveaux marqueurs moléculaires responsables de la transition de la douleur aigue en douleur chronique. Nous savons aussi qu’une administration chronique de TAFA4 est capable de prévenir le développement de la douleur chronique chez les souris Myosin KO, alors que l’administration d’autres drogues fréquemment utilisées en clinique n‘ont pas cet effet. Enfin, d’un point de vue purement fondamental, nous avons généré une souris Myosin conditionnelle grâce à laquelle nous allons décortiquer le rôle spatio-temporelle de la protéine MYOSIN dérivée des LTMRs dans le développement de la douleur chronique. En fin nous allons aussi générer une autre souris transgénique dans laquelle cette MYOSIN atypique sera taguée in vivo afin d’étudier de façon précise sa localisation subcellulaire et d’identifier ses partenaires protéiques en vue de caractériser sa fonction cellulaire.
Les résultats qui émaneront de ce projet vont avoir un impact considérable aussi bien dans le domaine de la recherche fondamentale que dans le domaine de la recherche clinique. Ce projet ouvre aussi des perspectives de diagnostiques cliniques afin d’identifier des facteurs de risque génétiques de prédisposition à développer des douleurs chroniques.