Role des récepteurs NMDA contenant la sous-unité atypique GluN3A dans la physiologie du cerveau adulte – GluBrain3A

En utilisant un large éventail d’approches, nous proposons d’explorer le rôle de récepteurs NMDA (NMDARs) « atypiques » qui sont spécifiquement exprimés dans certaines régions du cerveau adulte mises en jeu dans le contrôle de fonctions cognitives majeures.
Le rôle central de la famille des NMDARs “conventionnels” composée des sous-unités GluN1 et GluN2 dans la transmission synaptique excitatrice est largement documenté. En revanche, les propriétés des récepteurs comprenant les sous-unités, GluN3A et/ou GluN3B, sont beaucoup moins caractérisées, et le rôle de ces récepteurs a jusqu’à présent été limité aux phénomènes de maturation et de plasticité synaptique dans les phases initiales du développement cérébral. Nos expériences préliminaires ont cependant montré que GluN3A est très fortement exprimée chez l’adulte dans des régions spécifiques du cerveau, l’habénula médiale (MHb) et le thalamus associatif, où elle participe à la formation de plusieurs types de NMDARs. En particulier dans le MHb, la présence de la sous-unité GluN3A permet l’expression de récepteurs neuronaux excitateurs activés par la glycine, dont l’existence n’avait encore jamais été démontrée dans les systèmes natifs.
La MHb est impliquée dans le contrôle de multiples états physiologiques aversifs, tandis que le thalamus associatif occupe une position centrale dans la genèse et le maintien des états de vigilance. La spécificité de l’expression de la sous-unité GluN3A dans ces territoires cérébraux nous amène à nous interroger sur le rôle de ces récepteurs dans le fonctionnement du cerveau adulte, et ouvre un nouveau champ thérapeutique en permettant d’envisager des approches pharmacologiques ciblées. Au cours de GluBrain3A, nous identifierons comment et quand les récepteurs GluN3A sont activés, et identifierons l’impact de leur activation sur les fonctions des circuits locaux et sur les fonctions cognitives supérieures liées à des taches comportementales. Dans ce but, nous utiliserons un spectre large de techniques alliant de l’ingénierie des protéines à la cartographie de circuits neuronaux basée sur l'optogénétique, l’électrophysiologie in-vitro et les enregistrements EEG dans des souris éveillées ou anesthésiées. Nous exploiterons non seulement les outils génétiques disponibles (souris KO, shARN, souris génétiquement modifiées), mais développerons également de nouveaux outils moléculaires comme, par exemple, des récepteurs NMDA comprenant la sous-unité GluN3A (GluN3A-NMDARs) dont l’état d’activation pourra être manipulé réversiblement et spécifiquement par la lumière. Ceci nous permettra d’obtenir un contrôle spécifique des GluN3A-NMDARs, dans des temps compatibles avec la communication neuronale rapide, qui sera utilisable à la fois in-vitro et in-vivo chez des animaux vigiles. Notre but sera de caractériser complètement les fonctions des GluNR3A aux niveaux biophysique, cellulaire et comportemental.
Au croisement des neurosciences et de l’ingénierie des protéines, ce projet vise à fournir des informations clés concernant une famille de récepteurs méconnue ayant potentiellement un impact physio(patho)logique majeur. En outre, le développement de nouveaux récepteurs sensibles à la lumière renfoncera le domaine émergent de l’optopharmacologie in-vivo. Ce projet implique quatre groupes de recherche en neuroscience reconnus au niveau international, comprenant trois groupes français (Diana, Paoletti, Dieudonné) et une équipe canadienne (Kieffer) ayant de solides expériences dans des réseaux collaboratifs. Le synergisme entre les équipes impliquées crée un environnement de recherche fort qui assurera la réussite de GluBrain3A. A la fin de la période couverte par le financement ANR, nous sommes donc confiants d’avoir démontré et clarifié l’importance fonctionnelle de GluN3A, en particulier dans les relais du cerveau antérieur qui sont impliqués de manière cruciale dans la régulation des états motivationnels.