Sucres: un facteur déterminant pour la pathogénicité des autoanticorps ? – Sugars-in-MS

Les anticorps (Ac) exercent leur fonction en se liant à différents récepteurs au Fc et au complément. L'affinité de ces interactions est traditionnellement attribuée à l'isotype de l'Ac. Au moins pour les IgG, cette vue évolue. Les N-glycans liés sont de plus en plus proposés comme influençant la liaison aux récepteurs Fc-gamma classiques (Fc?R) et permettent de se lier aux récepteurs non classiques de type II. Cette proposition étudiera la signification fonctionnelle de la Fc-glycosylation dans la potentialisation ou la régulation de la réponse inflammatoire chronique dans la sclérose en plaques (SEP) et ses modèles animaux.

La SEP est une maladie invalidante chronique au cours de laquelle des lésions inflammatoires dans le système nerveux central provoquent des lésions tissulaires locales, y compris une démyélinisation et une perte neuronale (axonale). La susceptibilité génétique indique un rôle causal de la réponse immunitaire, mais les déclencheurs provoquant l’attaque des cellules B et T contre la myéline, les facteurs induisant des rechutes de maladies, et la localisation anatomique et la composition des lésions inflammatoires par rapport à l'expression clinique hétérogène de la SEP restent des champs d'investigation actifs. Les anticorps contribuent à la SEP. Leur présence dans le liquide céphalo-rachidien est un marqueur de diagnostic. Les lésions actives contiennent des anticorps et révèlent l'activation du complément. Des auto-anticorps reconnaissant le canal potassique KIR4.1, la neurofascine, ainsi que les glycolipides ont été identifiés. Dans les lésions de la SEP, des anticorps spécifiques de la MOG (Myelin oligodendrocyte glycoprotein) peuvent être détectés. La pathogénicité des anticorps anti-MOG soulève l'attention car leurs titres sont augmentés dans la SEP juvénile, mais aussi dans la névrite optique et dans un sous-groupe de patients atteints de NMO (Neuromyelitis Optica).

Le fragment cristallisable (Fc) des Ac se lie à des récepteurs Fc distincts (FcR) et au complément. Pour les IgG humaines, ce mécanisme étroitement régulé repose sur l'hétérogénéité structurale du domaine Ig-Fc qui découle des différences entre les quatre sous-classes (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) et le N-glycan complexe bi-antennaire attaché à l'Asn297 conservée. Il est proposé que la modification de la glycosylation du domaine Fc génère deux conformations structurales différentes, une conformation "ouverte" qui favorise la liaison aux FcRs de type I qui comprend les récepteurs activateurs Fc?RIA (CD64), Fc?RIIA (CD32a), Fc?RIIC, Fc?RIIIA (CD16a) et Fc?RIIIB, ainsi que le récepteur inhibiteur Fc?RIIB (CD32b). Ainsi, l'absence d'acides sialiques et un faible taux de galactosylation confèrent des propriétés pro-inflammatoires importantes à l'IgG en facilitant leur liaison d'IgG aux FcR activateurs. Par ailleurs, l'absence de noyau fucose améliore l'affinité pour le FcIIIA, ce qui améliore la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. En revanche, une conformation "fermée" favorise la liaison aux FcRs de type II qui comprennent la lectine de type C CD209 (DC-SIGN) et le CD23 (17). Ces Ac sialylés sont décrits comme ayant potentiellement un effet anti-inflammatoire.

Le but primordial de ce projet de recherche est d'évaluer si cette diversité de fonctions effectrices du Fc affecte la gravité des maladies inflammatoires chroniques du système nerveux central.
Notre stratégie consiste à étudier cet impact fonctionnellement en utilisant une approche translationnelle. Chez les patients atteints de SEP, nous analyserons le N-glycome et le Fc-glycome de la réponse anticorps. Dans des modèles animaux de la SEP, nous étudierons la pathogénicité de Fc-glycovariants.