Rôle de l’axe poumon/intestin/moelle osseuse et du microbiote au cours de la grippe – ACROBAT

Les infections bactériennes post-grippales contribuent fortement au tableau clinique des patients. Les traitements actuels manquent d’efficacité et la résistance aux antibiotiques est un problème majeur. Il est donc urgent de proposer de nouvelles thérapies innovantes. L’altération des mécanismes innés de défense immunitaire favorise la susceptibilité à l’infection bactérienne secondaire. Nous proposons que les désordres intestinaux au cours de la grippe sévère contribuent à l’altération des mécanismes de défense pulmonaire. Cette hypothèse repose sur des données solides et convergentes montrant que la grippe (souris) conduit à une inflammation intestinale et altère la composition et l’activité métabolique du microbiote intestinal, qui est connu pour jouer un rôle dans la réponse immune. Ces changements sont assez sévères pour induire une susceptibilité accrue à l’infection bactérienne pulmonaire comme le montrent nos expériences préliminaires de transfert de flore fécale. Notre projet a l’ambition de mieux cerner les relations poumon/intestin au cours de la grippe chez la souris et le primate non-humain et de restaurer les mécanismes de défense en manipulant le microbiote intestin. Notre défi est de décrire, comprendre et manipuler la physiologie intestinale pour favoriser la défense pulmonaire. Nous procéderons en 4 étapes.

Nous définirons plus précisément la nature des désordres intestinaux, qui incluent inflammation, fonction de barrière et composition/activité métabolique du microbiote, au cours de la grippe sévère. Nous combinerons deux modèles expérimentaux : la souris et le macaque, qui représente un très bon modèle pour étudier la physiopathologie de la grippe. Les conséquences de la grippe sévère sur la myélopoièse (moelle osseuse) seront examinées. Nous combinerons des analyses ciblées, des approches non-biaisées (métabolomique) et des analyses multiparamétriques afin d’identifier les mécanismes conduisant aux désordres intestinaux et des marqueurs prédictifs de susceptibilité aux surinfections bactériennes.

Nous déterminerons le lien causal entre l’inflammation pulmonaire due à la grippe, les désordres intestinaux et les perturbations de la myélopoièse. Afin de corréler la sévérité de l’inflammation pulmonaire aux désordres intestinaux et la myélopoièse, des anticorps (déplétion cellulaire) capables de réduire la pneumonie seront utilisés. Nous étudierons également la possibilité que la perte d’appétit, qui est l’une des caractéristiques de la grippe, a un impact sur la pathologie. Dans ces conditions (réduction de la pneumonie et de l’apport nutritionnel), la composition/activité métabolique du microbiote, l’homéostasie/barrière intestinale et la myélopoièse seront étudiées.

Nous déterminerons les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels le microbiote intestinal altère la réponse immunitaire dans le poumon. Chez les souris colonisées (souris axéniques ou souris conventionnelles préalablement traitées aux antibiotiques), la myélopoièse et la fonction des cellules immunitaires pulmonaires seront déterminées au cours de l’infection par Streptococcus pneumoniae.

Nous proposerons différentes stratégies afin de restaurer les mécanismes de défense pulmonaire au cours de la grippe sévère (souris). Le traitement à l’aide d’anticorps (réduction de l’inflammation) ainsi que des régimes riches en fibres et des probiotiques seront proposés afin de restaurer les perturbations microbiennes intestinales et de stimuler l’activité du microbiote. Chez les animaux traités, le profil bactérien, la myélopoièse et la capacité de défense contre l’infection par S. pneumoniae seront étudiés.

Ce projet donnera de nouvelles informations sur l’axe poumon/intestin et pourrait conduire à la découverte de marqueurs prédictifs des surinfections bactériennes post-grippales. Il pourrait aussi aboutir à la mise en place de stratégies interventionnelles afin de contrôler ces surinfections.