Elucider les mécanismes d'action de deux agents redox antipaludiques aux propriétés gametocytocides et bloquant la transmission -- de la levure aux parasites du paludisme – PlasmoPrim

Avec 429 000 morts par an, le paludisme, causé par des parasites du genre Plasmodium et transmis par des moustiques anophèles, reste la maladie parasitaire la plus dévastatrice. L’efficacité des bi/tri-thérapies basées sur l’artémisinine (ACT) est menacée par l’émergence de résistances parasitaires. De plus, l’OMS a fait de l’interruption de la transmission une priorité pour laquelle de nouvelles stratégies d’intervention doivent être développées. Nous proposons d’étudier le mode d’action de deux molécules, la primaquine (PQ) et la plasmodione (PD), qui sont actives sur les gamétocytes, les formes parasitaires responsables de la transmission du parasite de l’homme au moustique. PQ est le seul antipaludique actif contre les gamétocytes matures actuellement utilisé en clinique et est en cours d’évaluation pour une utilisation à large échelle en combinaison avec les ACTs. PD et ses dérivés sont de nouvelles têtes de séries présentant une activité antipaludique rapide et une capacité àbloquer la transmission du parasite. PQ, PD et dérivés exercent leur activité anti-Plasmodium via des mécanismes d’oxydo-réduction pléiotropes encore mal compris à ce jour. Alors que leur bio-activation est distincte, leurs modes d’action semblent partager certaines caractéristiques communes. En effet, alors que PQ est transformée en plusieurs métabolites actifs hydroxylés par les cytochromes P450 hépatiques, l’activité de PD repose sur son activation au sein de l’érythrocyte parasité et sur ses propriétés de « redox-cycler». L’existence possible d’autres cibles protéiques pour ces deux antipaludiques reste également une question ouverte.

Pour étudier ces mécanismes d’action complexes, notre projet s’appuie sur une approche trans-disciplinaire combinant chimie de synthèse, chimio-protéomique, biochimie, biologie cellulaire, et génétique et mettant en parallèle un modèle, la levure S. cerevisiae, et le parasite Plasmodium, qui seront utilisés de manière parallèle. Nos objectifs principaux sont les suivants:
1) mesurer les dommages oxydatifs induits par PD et PQ,
2) identifier les protéines cibles et les enzymes redox contrôlant la sensibilité et la résistance à PQ/PD chez la levure et Plasmodium,
3) confirmer la contribution de ces protéines candidates à la sensibilité et la résistance à PQ/PD chez Plasmodium.

Ces travaux permettront une large exploration et une compréhension des voies biochimiques et des gènes impliqués dans le mode d’action de ces molécules antipaludiques et participeront à leur ciblage dans les stades parasitaires aussi bien sexués et asexués, impliqués dans la physiopathologie et la transmission du paludisme, respectivement.