Evènements moléculaires de la signalisation induite par l’invasion des globules rouges par les parasites paludéens – MolSigMal

Le paludisme, problème majeur de santé publique en régions tropicales avec 214 millions cas et 438.000 décès en 2015, est causé par plusieurs espèces de Plasmodium, parmi lesquelles P. falciparum est la plus grave. Le nombre croissant de souches résistantes à l'artémisinine, un des traitements les plus efficaces actuellement, constitue une menace nécessitant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Tous les symptômes cliniques du paludisme sont attribués au stade sanguin du cycle de vie du parasite au cours duquel les mérozoïtes envahissent et se multiplient au sein des globules rouges (GR). Les merozoïtes de P. falciparum pénètrent dans les cellules cibles par leur extrémité apicale présentant des structures vésiculaires appelées micronèmes et rhoptries. Après l'attachement initial et la réorientation apicale, une «jonction» se développe entre l'extrémité apicale du mérozoïte et le GR. Le parasite migre ensuite dans une vacuole où il reste entouré par une membrane vacuolaire. Les mécanismes moléculaires intervenant dans ces processus d'invasion ne sont pas entièrement élucidés. Ici, nous répondrons à deux questions majeures concernant l’invasion des GR par les parasites paludéens. Premièrement, les protéines parasitaires qui se lient aux récepteurs du GR lors de l’invasion sont souvent localisées dans les micronèmes et rhoptries. Le partenaire 1 et d'autres ont récemment caractérisé les signaux et voies de signalisation qui déclenchent la sécrétion des micronèmes lors de l'invasion. Cependant les voies de signalisation qui régulent la sécrétion des rhoptries sont mal élucidées. Le partenaire 1 a démontré que la liaison de l'antigène de liaison aux érythrocytes EBA175, avec son récepteur la glycophorine A (GlyA), déclenche la sécrétion des rhoptries et des mérozoites. Ici, nous analyserons les voies de signalisation activées par cette interaction EBA175-GlyA et leurs rôles dans la sécrétion de protéines clé des rhoptries telle que PfRH5 qui joue un rôle essentiel dans l'invasion. Deuxièmement, au moment de l’invasion les mérozoïtes doivent pouvoir remodeler la membrane du GR, mais les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas élucidés. Des études préliminaires suggèrent que l’attachement des mérozoites provoquent une augmentation du calcium dans les GR, ce qui peut entraîner la désorganisation du squelette membranaire du GR nécessaires à l'entrée de mérozoïtes. Les mécanismes par lesquels les mérozoïtes régulent les niveaux de calcium dans le GR après attachement ainsi que les modifications des propriétés biophysiques et fonctionnelles du GR qui en découlent ne sont pas élucidés. Nous explorerons le rôle des protéines « perforin-like » de P. falciparum (PfPLP) dans la régulation des taux de calcium dans les GR pendant l'invasion. Nous utiliserons des approches biophysiques et fonctionnelles développées par le Partenaire 2 pour étudier le remodelage de la membrane du GR induit par les parasites au moment de l’invasion. Ce projet regroupe deux équipes, dont une (partenaire 1) avec une expertise reconnue en parasitologie moléculaire, a apporté des contributions importantes à notre compréhension des processus d’invasion, et l'autre (partenaire 2) avec une expertise en biologie du GR normal et pathologique. Ce projet s’appuie sur les avancées obtenues par le partenaire 1 dans la compréhension du processus de décharge vésiculaire par P. falciparum lors de l'invasion et des approches biophysiques et fontionnelles développées par le partenaire 2. Cette collaboration permettra l’utilisation d’approches multidisciplinaires, incluant la génétique moléculaire, la biologie cellulaire et la biophysique membranaire pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l'invasion du GR par les parasites paludéens et ainsi permettre de découvrir des cibles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques et prophylactiques de prévention contre le paludisme en bloquant l'entrée du parasite dans les GR hôtes.