BMP9 un modulateur clef du tonus vasculaire dans l’hypertension artérielle pulmonaire : une nouvelle cible thérapeutique à haut potentiel – B9inPAH
Les maladies cardiovasculaires représentent un fardeau économique majeur pour les systèmes de soins de santé et l'une des principales causes de mortalité et de morbidité dans le monde. Ces dernières années ont montré que les BMP (Bone morphogenetic proteins) sont une famille de facteurs de croissance qui joue un rôle clé dans le développement vasculaire, et que des défauts de la voie de signalisation des BMP sont impliqués dans plusieurs maladies cardiovasculaires. Bien que de nouvelles thérapies biomédicales ciblant les BMP soient prometteuses, notre compréhension actuelle des voies de signalisation activées par les BMP et leurs rôles pathogènes reste très limitée.
Parmi les différentes BMP (plus de 30), il est maintenant bien établi que BMP9 et BMP10 jouent un rôle crucial dans ces pathologies. En 2007, notre équipe a été la première à identifier BMP9 et BMP10 comme ligands de haute affinité pour le récepteur de type 1 ALK1 (activin receptor-like kinase 1) et le récepteur de type 2 BMPR2, deux récepteurs principalement exprimés sur les cellules endothéliales (CE). En accord avec ces données, des mutations dans les gènes codant pour ces deux récepteurs et plus récemment dans le gène codant pour BMP9 sont impliquées dans deux maladies rares : La maladie de Rendu-Osler (HHT, télangiectasies hémorragiques héréditaires) et l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Les objectifs de ce projet sont de déterminer le rôle de BMP9 dans les pathologies cardiovasculaires. Notre hypothèse est que BMP9 aurait une action vasoconstrictrice pulmonaire qui contribuerait au développement et à la progression du remodelage vasculaire pulmonaire associée à l'HTAP et que donc BMP9 pourrait être une cible thérapeutique intéressante. Cette hypothèse est basée sur des données de la littérature et de solides données de nos deux groupes non publiées qui montrent que des souris invalidées pour Bmp9 (Bmp9-KO) sont moins susceptibles de développer une hypertension pulmonaire (PH) induite par hypoxie chronique ou injection de monocrotaline (MCT)-pyrrole.
Pour déchiffrer les mécanismes moléculaires par lesquels BMP9 exercerait son action vasoconstrictrice pulmonaire, nous avons choisi de nous focaliser sur l'HTAP. En effet, des modèles expérimentaux de souris et de rats sont disponibles pour cette pathologie et nous avons développé un répertoire d'outils uniques comprenant des rats Bmp9-KO (générés par la technologie CRISPR-Cas9) et des cultures primaires de CE pulmonaires humaines portant des mutations de BMPR2 ou d’ALK1 provenant de poumons explantés de patients HTAP bien caractérisées. Ces outils originaux nous permettront de mieux comprendre la signalisation par laquelle BMP9 exerce son action vasoconstrictrice pulmonaire (nous avons déjà identifié deux facteurs régulés par BMP9 susceptibles de jouer un rôle dans la vasoconstriction, l’endotheline-1 et l’apeline). Depuis le dépôt de notre lettre d’intention, nous avons obtenu des résultats très intéressants qui supportent notre hypothèse de BMP9 comme régulateur clé de la vasoconstriction pulmonaire : nous montrons qu’un traitement curatif à l’aide d’injection de la forme extracellulaire du récepteur ALK1, qui bloque ses ligands circulants donc BMP9, protège significativement les rats contre le développement d’HTAP expérimentale. Un des objectifs du projet est de confirmer ce résultat dans des modèles bien reconnus d’HTAP chez le rat en utilisant plusieurs approches visant à bloquer BMP9. Le blocage de la voie du BMP9 est une approche thérapeutique contre-intuitive car elle va à l'encontre de l'hypothèse la plus simple qui serait de traiter cette maladie en donnant en excès du ligand de cette voie défectueuse comme précédemment décrit.
Au total, ce projet apportera une meilleure compréhension de la voie de signalisation des BMP et une approche thérapeutique innovante non seulement dans l'HTAP, mais aussi dans HHT et toute autre maladie cardiovasculaire impliquant la voie de signalisation des BMP.
Coordination du projet
Sabine BAILLY (BCI)
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Partenariat
U1036 BCI
INSERM U999 Hypertension artérielle pulmonaire, physiopathologie et innovation thérapeutique
Aide de l'ANR 437 764 euros
Début et durée du projet scientifique :
octobre 2017
- 48 Mois