Recherches sur l’Hypnozoïte du Paludisme – IMHyp

Les programmes visant à éradiquer le paludisme sont confrontés à la persistance de Plasmodium vivax, une espèce de parasite à prévalence globalement, dans les régions où P. falciparum a presque disparu. La résilience de P. vivax est principalement due à sa capacité de former des formes hépatiques dormantes (hypnozoïtes), dont certaines sont activées au cours des mois après la piqûre infectante pour causer des relapses, maintenant ainsi la transmission. L’unique drogue (primaquine) disponible pour éliminer les hypnozoïtes a des effets secondaires potentiellement dangereux, entravant ainsi son utilisation à grande échelle. Il est devenu prioritaire de trouver une alternative sûre ou un vaccin. Pour ce, le criblage à haut débit est impossible car il nécessite des primates non humains (NHP) infectés par P. cynomolgi, un parasite de macaque similaire en tous respects à P. vivax. De plus le manque de connaissances sur la biologie et la biochimie de l’hypnozoïte ne permet pas de guider cette recherche.

Ce projet vise à rassembler un consortium combinant des expertises distinctes et complémentaires pour mener les premières observations biologiques sur l’hypnozoïte. Les recherches proposées se focaliseront sur le modèle P. cynomolgi/Macaca fascicularis, et exploiteront des avancées récentes en culture in vitro des formes parasitaires sanguines et hépatiques, manipulations génétiques des parasites, analyses génétiques de cellules individuelles, ainsi qu’en découvertes de nouvelles cibles vaccinales. Il est proposé d’établir ce modèle au IDMIT (CEA, Fontenay-aux-Roses), où l’animalerie et les plateformes techniques de pointes sont un environnement idéal pour des investigations sur des NHP, en collaboration avec les membres du CEA/IMVA experts en recherches fondamentale et précliniques sur des pathogènes viraux et bactériens de M. fascicularis. Trois objectifs principaux sont proposés. Primo, établir les techniques requises pour un accès aux divers stades du parasite, et établir des protocoles d’infection standard nécessaires pour toutes recherches futures. Nous bénéficierons exclusivement d’une souche de P. cynomolgi qui peut être maintenue in vitro pour développer des outils pour générer les parasites génétiquement modifiés pour des études fonctionnelles futures. Secundo, mener des investigations sur la nature fondamentale de la biogenèse de l’hypnozoïte pour établir si les sporozoïtes sont programmés pour former un hypnozoïte ou se développer immédiatement dans l’hépatocyte. Ceci se fera par des analyses transcriptomiques et protéomiques de différents types de sporozoïtes purifiés en populations ou individuellement à partir d’espèces qui forment ou non d’hypnozoïtes. Tertio, évaluer l’efficacité protectrice d’un ensemble d’antigènes, identifiés comme candidats vaccins potentiels chez un modèle rongeur, et pour la première fois l’effet d’une immunisation sur les relapses.

Nous sommes conscients de la nature ambitieuse des investigations, et des risques inhérents à l’utilisation de nouvelles technologies pour étudier l’hypnozoïte. Nous sommes confiants de pourvoir amener de nouvelles connaissances suffisantes pour susciter et soutenir de futurs projets qui élargiraient notre compréhension du contrôle de la dormance des hypnozoites. Ces avancées devraient non seulement accélérer la recherche de nouvelles approches contre P. vivax et P. ovale (le deuxième parasite de l’homme prévalent en Afrique capable de former des hypnozoïtes), mais aussi fournir des données fondamentales sur la quiescence cellulaire, un phénomène impliqué dans divers processus biologiques et pathologiques. En définitive, ce projet servira comme une première étape pour établir un centre d’excellence pour la recherche sur les hypnozoïte, et s’adressera éventuellement à d’autres aspects fondamentaux, cliniques et immunologiques de l’infection qui seraient le mieux étudiés chez les primates non humains.