FIGL1/FLIP, un nouveau complexe anti-Crossover regulant l'étape centrale de la recombinaison – FIRE

La recombinaison homologue, qui joue un rôle crucial dans la stabilité des génomes, est le Dr Jekyll et Mr Hyde de la génétique. Du coté positif, les crossing-over générés par recombinaison homologue génèrent de nouvelles combinaisons alléliques et sont donc au cœur de l’hérédité et de l’évolution. En outre, les crossing-overs sont essentiels pour la ségrégation des chromosomes lors de la méiose. Des défauts de crossing-over sont associés à des aneuploïdies telles que la trisomie 21, ainsi qu’à des problèmes d’infertilité. Néanmoins, le nombre de crossing-over est bas chez la plupart des eucaryotes, suggérant qu’un niveau élevé de recombinaison est contre-sélectionné. Plus encore, alors que la recombinaison homologue est un mécanisme essentiel de réparation, une hyper-recombinaison dans les cellules somatiques peut mener à des pertes d’hétérozygotie et de gros réarrangements, qui sont centraux dans les mécanismes de carcinogénèses et sont aussi moteur dans certaines maladies neuro-dégénératives. La régulation de la recombinaison homologue est donc de première importance à la fois pour la diversité et pour l’intégrité des génomes

Le projet FIRE s’appuie sur la découverte récente d’un nouveau complexe anti-crossover dans le laboratoire du coordinateur. Un crible génétique dédié, mené chez Arabidopsis, a permis d’identifier deux protéines largement conservées, FIDGETIN-LIKE1 (FIGL1, Girard et al 2015) et FIDGETIN-LIKE1-Interacting-Protein (FLIP, unpublished data). Ces deux protéines forment un complexe qui limite la recombinaison méiotique. De plus, FIGL1 et FLIP interagissent génétiquement et physiquement avec DMC1 et RAD51 qui s’associent avec l’extrémité de l’ADN cassé et catalysent l’étape centrale d’invasion d’une molécule d’ADN homologue intacte. FIGL1 a aussi été impliqué dans la recombinaison homologue dans les cellules humaines en culture. Le complexe FIGL1/FLIP représente donc potentiellement un nouveau régulateur direct de l’étape d’invasion de la recombinaison homologue, via la régulation des recombinases RAD51/DMC1. FIGL1 appartient à la famille de protéines des AAA-ATPases, qui régulent négativement leur cible en démantelant leur structure 3D, il est tentant de suggérer que le complexe FIGL1/FLIP régule négativement la recombinaison en réduisant directement l’activité de DMC1/RAD51.

En s’appuyant sur ces résultats préliminaires robustes, le projet FIRE implique des équipes extrêmement complémentaires pour :
1) Etablir l’activité biochimique du complexe FIGL1/FLIP. Nous allons notamment explorer l’effet de FIGL1/FLIP sur la capacité de RAD51/DMC1 à former des filaments sur l’ADN et à catalyser l’échange de brins.
2) Explorer la fonction in vivo de FIGL1/FLIP à la fois chez les plantes et les mammifères. Nous allons ainsi tirer parti des avantages respectifs des deux modèles, et explorer la conservation évolutive de la fonction de FIGL1/FLIP.
3) Disséquer plus avant la régulation de l’étape d’invasion de la recombinaison par la caractérisation d’antagonistes de FIGL1/FLIP. Pour cela, nous avons mis au point un crible génétique, qui a déjà montré son efficacité en identifiant un premier antagoniste.

Le Projet FIRE devrait apporter un nouvel éclairage sur la régulation de la recombinaison homologue et donc sur le contrôle de la stabilité et de la diversité des génomes. Les résultats de ce projet auront un écho auprès d’une large communauté scientifique. Ils pourront aussi ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies génétiques résultant d’instabilité génétique.