Modifications epigenomiques induites par l'interaction hote-bacteries – EpiBactIn

Les modifications de la chromatine, au niveau de l’ADN ou des histones, jouent un rôle fondamental dans la régulation de l’expression des gènes chez les eucaryotes, en contrôlant l’accès de la machinerie transcriptionnelle aux séquences promotrices. Des études récentes ont mis en évidence que modifier la chromatine est l’un des moyens par lesquels les bactéries pathogènes interfèrent avec le programme transcriptionnel des cellules hôtes. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont très peu caractérisés, et les rôles de ces modifications pour l’hôte ou pour la bactérie restent méconnus. Ce projet est centré sur cette facette des interactions hôtes-bactéries que nous étudions depuis plusieurs années. Avec cette expertise, nous proposons d’explorer les modifications d’histones induites par la bactérie pathogène Listeria monocytogenes, pour lesquelles nos travaux publiés et nos nombreuses études préliminaires ont identifié plusieurs facteurs bactériens ciblant la chromatine. Notre projet propose d’élucider les bases moléculaires de ces mécanismes nouveaux, en caractérisant précisément les facteurs de l’hôte impliqués, ainsi que les gènes qu’ils reprogramment. Nous utiliserons aussi un autre model bactérien, Streptococcus pneumoniae, pour nous focaliser sur les modifications d’histones importantes pour un colonisateur naturel de l’épithélium respiratoire et un pathogène opportuniste redoutable. Nos résultats préliminaires montrent que cette bactérie induit bien des modifications d’histones, que nous proposons de caractériser et de définir leurs rôles. Comme les marques épigénomiques (et consécutivement l’expression des gènes) peuvent être transmises au cours des divisions cellulaires, nous rechercherons si les profils de modifications des histones, mis en place par ces deux bactéries, sont conservés à long terme et constitue une signature épigénomique chez un hôte débarrassé de bactéries. Nous avons maintenant les outils et le savoir pour étudier cette mémoire épigénétique d’une infection, un mécanisme qui en parallèle de l’immunité acquise, aurait des conséquences importantes sur l’immunité innée.
Ce projet est à l’interface entre la microbiologie, l’épigénomique et l’immunité innée. Cette approche pluridisciplinaire permettra la découverte de stratégies utilisées par les bactéries afin de reprogrammer la transcription de l’hôte pendant la colonisation et l’infection, et apportera une nouvelle compréhension des mécanismes cellulaires fondamentaux comme la tolérance et la mémoire de l’immunité innée. Par ailleurs, la connaissance des régulations épigénomique induites par les bactéries sur les réponses immunitaires pourrait aboutir au développement de nouveaux traitements antimicrobiens.
Pour atteindre les objectifs de ce projet, nous utiliserons et développerons les technologies les plus avancées du domaine, comme la spectrométrie de masse, ou l’immunoprécipitation de chromatine couplée au séquençage haut débit. Nous établirons par ailleurs des nouveaux modèles, in vitro et in vivo pour étudier les conséquences à long terme des modifications d’histones. De plus, ce projet bénéficiera d’infrastructures de haut niveau, d’une équipe qui regroupe des expertises complémentaires et d’une position scientifique avancée.