Déchiffrer le rôle du dysfonctionnement des centromères dans l’instabilité du génome – CenBreak

La division est une étape essentielle dans la vie de chaque cellule. Au cours de la division, la cellule mère doit distribuer uniformément ses chromosomes, constituant la base moléculaire de l'hérédité génétique, entre ses deux cellules filles.
Le centromère est une petite région retrouvée sur chaque chromosome qui sert de point d'ancrage pour la fixation de la machine cellulaire qui délivre une copie de chaque chromosome dupliqué à chaque cellule fille. Les anomalies dans la formation et la fonction du centromère conduisent à une distribution incorrecte du nombre de chromosomes entre les cellules filles, un phénomène appelé aneuploïdie, et à des défauts structurels avec perte ou gain de matériel génétique. Il est intéressant de noter que plusieurs types de cellules cancéreuses et de maladies génétiques humaines révèlent la présence de ruptures d'ADN, de réarrangements ou encore d’aberrations structurelles dans les régions centromériques. Pour comprendre comment les cellules parviennent à éviter ces défauts, il est crucial de comprendre comment les centromères sont formés et transmis de manière intacte au cours des générations.
D’autre part, les cellules ont développé des mécanismes de surveillance afin de maintenir l'homéostasie cellulaire et prévenir l'apparition de dommages à l'ADN et l'instabilité génomique. L'incapacité à activer ces mécanismes de surveillance conduit à des caryotypes anormaux qui sont à leur tour la cause de troubles du développement, tels que les syndromes de Down et de Turner, ainsi qu’à différents types de cancers. La façon dont les cellules détectent et répondent à ces types d'aberrations est toujours sujet à débat. La présence de ruptures de l’ADN centromérique et d'aneuploïdie dans ces différents états pathologiques indique un rôle central des centromères dans le maintien de la stabilité du génome au cours de la division cellulaire.
Le centromère est une structure complexe constituée d'ADN répétitif et de protéines. Dans la majorité des espèces, il contient une chromatine spécifique composée d’un variant de l'histone H3, appelé Centromère Protéine A (CENP-A), ainsi que d'ADN répétitif, appelé ADN satellite chez l'Homme, sur lequel se lie la protéine CENP-B. CENP-A est essentielle pour préserver la position du centromère au cours des divisions cellulaires ainsi que pour recruter d'autres facteurs nécessaires au bon fonctionnement du centromère. Peu de choses sont connues concernant l'environnement particulier que la chromatine centromérique et ses séquences répétitives sous-jacentes créent aux centromères et sur leur rôle dans la fonction et la stabilité du centromère. Les résultats obtenus récemment dans notre laboratoire sont en faveur d’un rôle important de CENP-B, seule protéine connue pour sa liaison à l'ADN centromérique, dans la médiation de la séparation égale des chromosomes. De plus, nous avons montré que l'élimination de CENP-A entraînait une augmentation anormale de recombinaison au niveau du centromère. Ceci indique que CENP-A peut contribuer directement à la stabilité du centromère.
Ainsi, l'objectif de notre projet de recherche est d'étudier le rôle joué par la présence de défauts au centromère dans l’initiation de l'instabilité génomique ainsi que les mécanismes moléculaires qui sont activés par conséquent.
C’est dans ce but que notre consortium combinera l'édition du génome avec de la microscopie, de la génétique cellulaire et autres techniques de pointe en cours de développement, telles que les analyses protéomiques quantitatives et comparatives de la chromatine de manière locus-spécifique. Nous aurons recours également à des approches basées sur des évènements de recombinaison dans les régions centromériques.
Ce projet donnera un aperçu crucial de la biologie du centromère qui est fondamentale pour comprendre la genèse de l'instabilité chromosomique, à la base de nombreuses maladies.