Developement de glycomimétiques non glucidiques contre les lectines bactériennes – GLYCOMIME

Les interactions entre protéines et glycannes jouent un rôle primordial dans de nombreuses fonctions biologiques telles
que la fertilisation ou la circulation des cellules du système immunitaires. Elles sont aussi impliquées dans des processus
pathologiques tels que l’infection, la migration des cellules tumorales ou l’inflammation. Les microbes pathogènes, qu’il
s’agisse de virus, bactéries, champignons ou parasites, ont développé des stratégies utilisant les épitopes glycanniques
des tissues humains lors des premières étapes de l’infection que sont la reconnaissance de l’hôte et l’adhésion et même
l’invasion intracellulaire. Les protéines impliquées peuvent être des sous-unités de capsides virales, des adhésines
situées à l’extrémité de pili, des lectines solubles ou des domaines de reconnaissance de sucres de toxines ou
d’enzymes. Leurs sites de reconnaissances sont spécifiques des glycanes présents sur les epithelia humains, tels que les
oligosaccharides des groupes sanguins et tissulaires ABO et Lewis. Les molécules pouvant interférer avec ces
interactions protéines/glycannes présentent donc un grand intérêt en tant qu’agents anti-infectieux. De même, des lectines
humaines sont impliquées dans les maladies chroniques en relation avec l’inflammation et les processus cancéreux, et la
recherche d’inhibiteurs pour ces lectines est très active dans nombre laboratoires académiques et compagnies du secteur
biotech-santé.

Nous nous interessons donc au développement d’un champ de recherche peu exploré qui concerne
l’utilisation de composés non-glycanniques comme inhibiteurs de lectines. De tels glycomimétiques pourraient échapper
aux limitations actuelles des molécules thérapeutiques dérivées des carbohydrates, qui présentent des difficultés pour leur
synthèse chimique ainsi que pour leur propriétés pharmocinétiques et pharmacodynamiques. Un consortium de deux
laboratoires français et deux laboratoires allemands propose de cibler trois lectines de bactéries opportunistes en
combinant criblage in silico et in vitro de bibliothèques de composés chimiques et de fragments. Le criblage par amarrage
moléculaire, RMN et tests biochimiques sera suivi par une optimisation des composés basée sur les données structurales (cristallographie,
RMN), thermodynamique (ITC) et cinétique (SPR et dynamique moléculaire). L’assemblage de molécules oligomériques
capables d’utiliser la mutlivalence des lectines pour atteindre de très haute affinité sera aussi envisagé. Les composés optimisés seront testés pour leur efficacité contre l'adhésion des bactéries aux cellules en culture.

Ce projet vise donc à établir une approche méthodologique pour le développement de molécules thérapeutiques noncarbohydrates
pour l’inhibition des lectines, un domaine encore peu exploré. Un ensemble de trois lectines bactériennes a
été sélectionné pour valider notre approche novtatrice. Cependant, cette méthodologie n'est pas limitée aux lectines
bactériennes et elle pourra ensuite être appliquée à d’autres lectines d’origine humaine, virale ou fongique, présentant un
fort intérêt thérapeutique. Le développement méthodologique est notre but principal, l'obtention de nouveaux antiinfectieux
est aussi un des objectifs de ce projet (approche problem-solving). De plus, notre approache contribuera à la
compréhension fondamentales des procédés biologiques impliquant des récepteurs multivalents, tels que dynamique des
membranes lipidiques et l'internalisation dans les cellules (approche de recherche fondamentale).