Structure et activités des sulfatases extracellulaires SULF – SULFatAS

Les héparanes sulfate (HS) sont des polysaccharides complexes présents en abondance à la surface des cellules et dans les matrices extracellulaires. Ces polysaccharides sont impliqués dans un très grand nombre de processus cellulaires, de par leur capacité à fixer et moduler l’activité d’un vaste répertoire de protéines. Les interactions HS/ligands impliquent des régions spécialisées (les domaines S) situées au sein de la chaine polysaccharidique, et caractérisées par leur séquence saccharidique et leur profil de sulfatation. L’expression de tels motifs est étroitement contrôlée lors de la biosynthèse des HS, mais également au niveau post-synthétique par l’action d’enzymes extracellulaires telles que les Sulfs. Les Sulfs constituent une famille de sulfatases récemment identifiée, qui ciblent spécifiquement les domaines S des HS et catalysent l’élimination sélective de groupements 6-O-sulfate impliqués dans la reconnaissance de nombreuses protéines. Bien que structuralement limitée, l’action de ces enzymes altère de manière radicale les capacités d’interaction et les propriétés biologiques des HS. De ce fait, Les Sulfs sont impliquées dans de nombreux processus physiopathologiques, tels que le développement embryonnaire, la régénération tissulaire ou le cancer. Deux isoformes de Sulfs ont été identifiées : Sulf-1 et Sulf-2. Ces enzymes présentent une organisation moléculaire commune et sont constituées de 2 domaines essentiels pour leur activité : un domaine catalytique (CAT-D) très conservé parmi les sulfatases et comprenant le site actif de l’enzyme et un domaine hydrophile et hyper-basique (Hyd-D), uniquement retrouvé chez les Sulfs et impliqué dans la reconnaissance des substrats de type HS. Cependant, malgré un intérêt croissant, les Sulfs demeurent encore très mal connues. Nos récents travaux sur ces enzymes ont permis la mise en évidence d’un mécanisme original d’action processive et de caractéristiques structurales remarquables. Sur la base de ces résultats, le projet SULF@AS propose une étude intégrée des 2 isoformes humaines HSulf-1 et HSulf-2, combinant des approches biochimiques et biophysiques en vue de déterminer leur structure et leurs modifications post-traductionnelles, des analyses fonctionnelles in vitro, in cellulo et in vivo afin de définir leurs spécificités de substrat et leurs rôles respectifs au cours de la progression tumorale, et le développement d’inhibiteurs spécifiques basés sur des mimétiques d’HS. Les résultats obtenus devraient fournir des informations précieuses sur cet important mécanisme de régulation de l’activité des HS. Par ailleurs, ils devraient établir les bases structurales pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les HSulfs.