Décrypter le rôle de la poroélasticité dans la dynamique tumorale grâce à une sonde acoustique multi-échelle – PoroTume

Malgré une compréhension raffinée du métabolisme des cancers, 90% des drogues expérimentales échouent lors des essais cliniques par manque d’efficacité. En cause le manque de prédictivité des modèles précliniques utilisés pour concevoir les thérapies génériques, et le peu d’indices physiopathologiques pouvant guider le clinicien dans l’adaptation de ces thérapies aux spécificités de chaque patient. Par ailleurs, il est avéré que les propriétés mécaniques des tumeurs contrôlent leur physiologie. Les tumeurs ont une structure complexe formée par des cellules connectées les unes aux autres par des liaisons transmembranaires ou extracellulaires. D’un point de vue mécanique, cette structure peut être assimilée à un réseau élastique envahi par les fluides biologiques, lui conférant un comportement poroélastique, où la perméabilité pilote la résistance aux flux de liquides et où la cohésivité dicte l’élasticité du réseau. Le rôle de la perméabilité et de la cohésivité dans la croissance, l’invasivité et la réponse aux thérapies est largement inconnu. L’objectif de POROTUME est de déchiffrer le lien entre la poroélasticité et les mécanismes d’action des drogues afin d’obtenir une vision intégrée de la biologie des tumeurs.

Il est nécessaire de capturer la complexité des tumeurs dans des modèles in vitro avec une approche réductionniste afin de tester de nouvelles thérapies et d’implémenter des techniques de caractérisation innovantes. Les organoïdes sont des modèles puissants employés dans les protocoles précliniques standardisés, et servent également d’outil pour comprendre la biophysique des tumeurs. Formés par l’assemblage contrôlé de cellules, ils décrivent fidèlement l’organisation des tumeurs, leur physiopathologie et leur microenvironnement. Cependant ces modèles mettent à mal les techniques de microscopie standards. Celles-ci utilisent des marqueurs fluorescents qui altèrent les fonctions des cellules et finissent par les tuer, empêchant les études sur des durées thérapeutiques standards. Plus important, elles fournissent un contraste qui ne révèle pas les propriétés mécaniques. Pour ces raisons, l’impact des propriétés mécaniques des tumeurs sur la réponse aux thérapies est largement ignoré, et de nouvelles techniques d’imagerie qui offriraient un contraste basé sur les propriétés mécaniques manquent cruellement. Inspirés par les théories de la poroélasticité et leur implémentation dans les systèmes géologiques de grande échelle, nous voulons traduire ces approches à de plus petites échelles sur des organoïdes à l’aide de techniques optoacoustiques.

Nous imagerons sans marqueurs la poroélasticité en analysant la réponse mécanique à des échelles de temps contrastées, allant de la gamme quasi statique avec des capteurs de force opto-mécaniques, jusqu’à la gamme hypersonore grâce à des techniques de diffusion de la lumière. Les propriétés poroélastiques n’ont cependant jamais été étudiées, et l’application des techniques optoacoustiques aux sciences de la vie émerge à peine. Nous comparerons donc les mesures optoacoustiques sur des organoïdes de complexité croissante en terme de composition et de résistance aux traitements thérapeutiques, afin d’identifier leurs composants clés. Sur ces modèles, nous évaluerons l’impact de thérapies utilisées en clinique en utilisant la poroélasticité comme indicateur d’efficacité, optimisant ainsi la dosimétrie et le temps d’exposition au traitement. Le savoir généré par POROTUME améliorera la prédictabilité des modèles in vitro, et ouvrira de nouvelles voies pour la conception de traitements mécano-sensibles. En outre, nos résultats définiront de nouveaux indicateurs mécaniques complémentaires des analyses histologiques. Les technologies que nous déployons ont un grand potentiel de translation en clinique et devraient fournir de nouveaux outils pour guider les praticiens dans la personnalisation de thérapies génériques.