Rôle de ST8SIA4 et de la polysialylation des protéines des macrophages dans la réponse immunitaire contre une infection par Mycobacterium tuberculosis – MacGlycoTB

CONTEXTE. Mycobacterium tuberculosis (Mtb), agent étiologique de la tuberculose (TB) chez l’homme, est responsable de près de 2 millions de décès par an. La TB est la troisième maladie due à un agent infectieux unique la plus meurtrière au monde, justifiant la nécessité de mieux comprendre les interactions entre le pathogène et l’hôte. Notamment, les mécanismes par lesquels Mtb parasite les macrophages (MF) de l’hôte restent largement incompris. Les glycannes jouent un rôle primordial dans la régulation de l’immunité et le maintien de l’homéostasie des cellules immunitaires. Alors qu’il est désormais établi que la glycosylation des MF est fortement modifiée durant l’infection par Mtb, les conséquences de ces changements sur l’issue de l’infection sont méconnues. En 2010, un crible de siRNA appliqué à un model de MF humain a permis d'identifier le gène de glycosylation ST8SIA4 comme un facteur de l'hôte requis pour la survie de Mtb dans les MF. ST8SIA4 code pour une enzyme qui synthétise l’acide polysialique (polySia) sur les glycannes d’un nombre restreint de protéines dans les neurones et certaines cellules immunitaires. De façon intéressante, le polySia est connu pour avoir des propriétés anti-inflammatoires sur les MF en inhibant la production de cytokines et la réponse oxydative ; néanmoins ceci n’a jamais été étudié dans un contexte infectieux. Nos résultats préliminaires démontrent que ST8SIA4 et le polySia sont exprimés dans des MF dérivés de monocytes du sang et confirment que l’extinction du gène ST8SIA4 (et par voie de conséquence du polySia) à un impact sur le processus infectieux de Mtb. Nous souhaitons désormais déterminer le rôle et les mécanismes effecteurs de ST8SIA4 et du polySia dans la réponse immunitaire du MF à l’encontre de Mtb.

HYPOTHESE. L’hypothèse du projet MacGlycoTB est que ST8SIA4 et le polySia modulent la réponse des MF à l’encontre de Mtb et, par conséquent, la réponse antimicrobienne et/ou les mécanismes de tolérance de l’hôte.

OBJECTIFS ET APPROCHES EXPERIMENTALES. Trois objectifs majeurs, organisés en huit tâches, composent cette étude. L’objectif 1 vise à caractériser les changements d’expression de ST8SIA4 et du polySia dans les MF au cours de l’infection par Mtb et de confirmer leur impact sur la réponse immunitaire des MF à l’encontre de Mtb. L’objectif 2 a pour but de décrypter les mécanismes biologiques permettant à ST8SIA4 et au polySia de moduler les fonctions effectrices des MF durant l’infection tuberculeuse. L’objectif 3 va permettre de déterminer si les propriétés immuno-modulatrices de ST8SIA4 et du polySia peuvent être exploitées afin de moduler la réponse immunitaire anti-mycobactérienne.

RELEVANCE. Le projet MacGlycoTB est non seulement à la pointe dans le domaine de la glycobiologie mais également pertinent pour la physiologie humaine puisque i) TB reste un problème majeur de santé publique, ii) il n’y a virtuellement aucune littérature disponible quant au rôle de la glycosylation des MF dans la réponse immunitaire, iii) il existe un fort besoin de comprendre la fonction des glycannes à l’échelle cellulaire, en complément des nombreuses données structurales disponibles, et iv) les glycannes, enzymes et gènes de la glycosylation sont tous des cibles potentielles pour le développement de nouveaux test de diagnostic et immunothérapies.

PERSPECTIVES ET STRATEGIES. L’identification de glycannes et de gènes de la glycosylation capable de limiter une réponse inflammatoire destructrice, ou au contraire contrebalancer une immunité insuffisante, pourrait constituer des pistes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-TB ciblant l’hôte. Sans nul doute, le projet MacGlycoTB, financé par le programme « JCJC », me permettra d’acquérir une expertise reconnue dans ce domaine émergeant et porteur qu’est la glycoimmunologie, et ainsi de contribuer fortement au développement de ma carrière en tant que futur directeur de recherche.