Le clustering moléculaire: un nouvel outil pour la signalisation – MCS

Les réseaux de signalisation jouent un rôle fondamental pour la vie: pour qu’on puisse déchiffrer la manière dont les organismes accomplissent plusieurs tâches vitales, nous devons comprendre les principes des chemins de signalisation qui sont à la base de ces réseaux. Un mécanisme général pour contrôler cette signalisation est basé sur des processus au niveau de molécule unique, qui déclenchent ou suppriment l’expression de certains gènes et suscitent une réponse dans les réseaux de signalisation. Ces mécanismes sont basés sur des propriétés spécifiques et sur l’affinité chimique des molécules, et ils sont caractérisés par un signal de nature numérique, qui correspond à des molécules qui sont physiquement attachées ou détachées l’une de l’autre.

Dans ce projet, nous étudions des stratégies de signalisation qui sont intrinsèquement analogiques, réglables avec précision et robustes, c’est-à-dire qui ne dépendent pas des détails à l’échelle moléculaire. Différemment des mécanismes de molécule unique, ces processus de régulation sont réalisés à travers un grand nombre de molécules, comme par exemple des protéines, qui travaillent de manière collective en formant des clusters composés par plusieurs molécules. Nous étudierons ces phénomènes de clustering en tant que stratégie alternative pour déclencher des signaux biochimiques.

Nous modéliserons la formation de clusters de protéines à travers plusieurs outils théoriques basés sur l’expertise du coordinateur. Tout d’abord, nous considérerons un modèle basé sur les équations de réaction-diffusion, où nous utiliseront une méthode mathématique basée sur la séparation d’échelles de temps développée par le coordinateur, dans le but de simplifier la solution mathématique des équations. Cette méthode fournira une solution nouvelle et prédictive de l’état stationnaire pour des clusters avec des tailles comparables à celles des clusters observés dans les expériences. De plus, nous utiliserons des méthodes d’inférence statistique pour reconstruire les interactions entre molécules à partir de leurs séquences. Cette information sur les interactions sera intégrée dans le modèle de réaction-diffusion: par exemple, elle nous permettra d’identifier les espèces de protéines qui sont susceptibles de se lier à cause de leur affinité chimique. Enfin, nous utiliserons des simulations numériques de dynamique moléculaire dans le but de comprendre les processus microscopiques qui sont à la base du modèle coarse-grained de réaction diffusion, et qui nous permettront d’estimer les taux de réaction qui apparaissent dans les équations de réaction-diffusion.

Nous appliquerons les modèles ci-dessus à un exemple de localisation de protéines important pour la recherche médicale, c’est-à-dire le clustering de protéines dans le mélanome uvéale (MU) - un cancer pour lequel aucun traitement systémique a augmenté la durée de survie dans les dernières décennies. Des études récentes ont démontré que le clustering de la protéine GNAQ dans le MU implique une augmentation de la signalisation oncogénique. Nous construirons un modèle pour le clustering de GNAQ, basé sur les données expérimentales sur la localisation de GNAQ fournies par un projet de recherche en cours. Les méthodes théoriques décrites ci-dessus nous permettront de construire un modèle de réaction-diffusion ad hoc pour la localisation de GNAQ. Ce modèle fournira plusieurs nouvelles prédictions sur les mécanismes physiques qui sont à la base du clustering de GNAQ, et qui seront systématiquement reliées aux résultats expérimentaux. Par exemple, notre analyse théorique nous indiquera les chemins cinétiques d’assemblage que nous pourrons utiliser pour augmenter, inhiber, et contrôler le clustering de GNAQ, en fournissant des nouveaux outils potentiels pour le traitement du MU basés sur la régulation de signaux oncogéniques médiés par le clustering.