Conception de glycomimétiques biosourcés pour stimuler la régénération du cartilage dans l’ostéoarthrite – GAG-LIKE

L'ostéoarthrite (OA) est la maladie articulaire la plus commune, caractérisée par la perte progressive du cartilage articulaire et par des changements de la morphologie et du métabolisme des chondrocytes. L'impact de cette maladie a pris une importance significative et croissante sur ces dernières années en raison du vieillissement de la population et de l’épidémie d'obésité. Au-delà des énormes coûts relatifs aux soins de l'OA affectant 70 millions d'individus en Europe, les thérapies existantes sont symptomatiques et s'adonnent uniquement aux soulagements de la douleur avec aucuns effets sur le ralentissement de la progression de la maladie. Par conséquent, il existe un réel besoin de découvrir des alternatives efficaces et viables, en comparaison des thérapies pharmacologiques actuelles.
De nombreux indices tentent à prouver que l'OA est clairement associé à une dégradation des protéoglycannes (PGs) du cartilage articulaire, laquelle est présumée être la conséquence d’un déséquilibre dans l’activité anabolique et catabolique des chondrocytes (cellules du cartilage assurant l’homéostasie du tissu cartilagineux). Ces PGs sont non seulement des composants structuraux mais interagissent également avec les facteurs de croissances, les cytokines, protéïnases, récepteurs d'adhésion et les composants de la matrice extra-cellulaire, ceci à travers leurs chaînes latérales de glycosaminoglycanes (GAGs). Ainsi, cette famille de polysaccharide constitue une classe importante de cibles moléculaires pour les domaines de la biochimie, pathologie et pharmacologie. Cependant, en raison des sources d'extraction animales et humaines des PGs et GAGs et de leurs complexités structurales, en termes de distribution moléculaire et de localisation des charges sulfatés, les études des relations structure-fonction sont particulièrement difficiles à déchiffrer.
De nombreuses études révèlent qu'il est possible de mimer les fonctions biologiques des GAGs par d'autres structures saccharidiques ou non Et très récemment, en 2006, des glycopolymères constitués d'unités répétitives des structures de GAGs ont été reportés comme ayant la capacité de mimer ou reproduire les propriétés biologiques des PGs naturels. Même si seuls des oligomères de GAGs (di- aux penta-saccharides) ont été ciblés, leurs synthèses demeurent encore un énorme défi. Ces inconvénients peuvent être solutionnés, au travers du projet GAG-LIKE, en concevant des mimes oligosaccharidiques de GAGs à partir de sources naturelles végétales et dont la taille est parfaitement définie et dont la chimie régiosélective de sulfatation est envisageable. De plus, par similarité aux PGs naturels, la multi-présentation des mimes de GAGs sur une charpente polymérique biocompatible est un élément essentiel pour évaluer l'importance de ce paramètre. A ce jour, l'ensemble de ces approches n'a jamais été proposé, en particulier pour promouvoir l'homéostasie du tissu cartilagineux.
Le projet GAG-LIKE a donc pour but de développer des biopolymères similaires aux PGs, qui seront constitués de polyesters aux architectures définies et greffés par des fonctions sulfonates ou encore par des mimes saccharidiques de GAGs. Ces mimes de GAGs et PGs seront évalués pour leurs propriétés ostéo- et chondro-inductives pour des applications en régénération du cartilage, comme pour le traitement de l’OA. L'accès à un large panel de structures contrôlées et biomimétiques (e.g. schéma de sulfatation, densité, distance, poids moléculaire et multivalence) devra permettre d'établir des relations avec leurs propriétés physico-chimiques en solution et leurs activités biologiques. Les forces associées à ce projet combineront des expertises indispensables en modification chimique d’oligosaccharides (CERMAV-Grenoble), dans la préparation de polyesters fonctionnels (ICMPE-Paris Est), et dans l’étude de GAGs sur les propriétés de cellules souches (CRRET-Paris Est & IBS-Grenoble).