ASTRID - Accompagnement spécifique des travaux de recherches et d’innovation défense

Antidotes multi-cibles contre les intoxications aux composés organophosphorés – Multidote

Résumé de soumission

Depuis les attaques terroristes du 11 septembre 2001 sur le sol américain, et, beaucoup plus récemment, avec l’utilisation d’armes chimiques envers les opposants au régime en Syrie, le spectre d’une menace chimique utilisant des neurotoxiques organophosphorés (NOP) suscite de grandes inquiétudes au niveau politique mondial, et renouvelle l’intérêt scientifique de développer des nouveaux antidotes contre les intoxications civiles aux NOP. En cas d’empoisonnement par les NOP, sur les champs de bataille ou lors d’attaque terroriste, le traitement conventionnel médical d'urgence consiste en l’injection d’antidotes composés de pyridinium aldoxime (pralidoxime, HI-6 ou obidoxime suivant le pays concerné) pour la réactivation de l’acétylcholinestérase humaine (hAChE) et de substances contrant les effets de l'excès d'acétylcholine dans le système nerveux central (SNC) (diazépam et atropine). Actuellement, l’Armée Française utilise un auto-injecteur bi-compartimenté contenant un mélange de méthylsulfate de pralidoxime, de sulfate d’atropine et d’avizafone. Cependant le traitement actuel ne permet pas de limiter les effets nicotiniques responsables de la mort de la personne intoxiquée par paralysie des muscles respiratoires. Sur la base des réactivateurs développés dans des projets précédents (REI-DGA-2009-34-0023, ANR ReAChE ANR-09-BLAN-192) et de la thèse DGA de Mlle Braïki, l’objectif de ce projet consistera à développer des antidotes multi-cibles originaux pour lutter contre les intoxications par les NOP en réactivant l’hAChE, et en bloquant les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs), limitant ainsi les effets nicotiniques périphériques (à savoir la paralysie des muscles respiratoires conduisant à la mort) et en bloquant simultanément les récepteurs muscariniques (mAChRs) responsables d’effets indésirables (e.g. hypersécrétions bronchiques, myosis,…). La pluridisciplinarité des équipes impliquées de ce consortium (chimie organique, chémoinformatique (docking moléculaire), enzymologie, biologie structurale et neuropharmacologie) sera le facteur déterminant pour l’aboutissement de ce projet. En effet, les études de docking réalisés sur l’hAChE inhibée par les NOP, sur les nAChRs et sur les mAChRs permettront de valider les modifications structurales à effectuer sur les molécules candidates déjà identifiées lors des précédents projets. Une fois, les analogues synthétisés, ceux-ci seront testés in vitro pour la réactivation de l’hAChE inhibée par les NOP. Des tests électrophysiologiques et de binding sur les récepteurs nAChRs et sur les mAChRs permettront de valider in-vitro la spécificité ainsi que l’activité de ces analogues (antagonistes/ agonistes, modificateurs allostériques). Des tests in vivo réalisés sur des souris permettront d’étudier les profils pharmacocinétiques des meilleures molécules ainsi que leur indice de protection. Enfin, des études de cristallographie par diffraction des rayons X sur les cristaux de complexe avec l’AChE permettront de mettre en exergue les paramètres dynamiques structuraux et les mécanismes qui gouvernent la réactivation de l’hAChE au niveau moléculaire

Coordinateur du projet

Monsieur Ludovic JEAN (Laboratoire de Chimie OrganiqueBioorganique Réavtivité et Analyse)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

COBRA Laboratoire de Chimie OrganiqueBioorganique Réavtivité et Analyse
IRBA Institut Biomédicale de Recherche des Armées
SIMOPRO Institut Frédéric Joliot
IBS Institut de Biologie Structurale

Aide de l'ANR 299 432 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2017 - 36 Mois

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