Réseau intégré des mécanismes de quiescence & clairance impliqués dans la résistance à l'artémisinine chez Plasmodium – INMAR

En 15 ans, le traitement des patients atteints de paludisme par dérivés de l'artémisinine (ART) associés à un antipaludique conventionnel (Thérapie Combinée avec Artémisinine, ACT) a fait baisser la mortalité de moitié dans les pays d’endémie. Cependant ce progrès historique est menacé par la diminution récente de l'efficacité des ARTs caractérisée par une clairance parasitaire retardée et un taux de recrudescence élevé. L’émergence de parasites résistants à la fois aux ARTs et aux antipaludiques partenaires ainsi que l’absence d’alternative disponible à court terme aggravent cette menace majeure. Les parasites résistants ont développé un mécanisme de quiescence, échappant ainsi à la grande majorité des antipaludiques disponibles, ce qui pose un problème thérapeutique nouveau qui ne peut être résolu par des approches conventionnelles. Malgré l’identification récente d’un marqueur moléculaire, la résistance aux ARTs reste mal comprise faisant obstacle à un suivi efficace de son extension et à l’identification de solutions thérapeutiques.

Nous souhaitons explorer simultanément les zones d’ombre biochimiques, métaboliques et phénotypiques de la résistance aux ARTs.
La survie de Plasmodium falciparum exposé aux ARTs repose sur la capacité accrue des souches résistantes à entrer en quiescence lors du traitement, conférée par des mutations du gène Pfk13. Une fraction des parasites supporte les dommages oxydatifs liés aux traitements antipaludiques, modifie son cycle cellulaire, puis reprend sa croissance une fois le médicament éliminé. Ce mécanisme complexe de résistance impliquerait la voie UPR (Unfolded Protein Response), la voie PI3K/PI3P/PfAKT, la cascade PfPK4/eIF2alpha et éventuellement un ou plusieurs facteur(s) de transcription encore non identifié(s). De plus, la survie du parasite quiescent est assurée par le maintien de l’activité de la chaine respiratoire au niveau de la mitochondrie et par l’activation du métabolisme des acides gras par la voie FASII dans l’apicoplaste.

Par ailleurs, la résistance clinique de P. falciparum aux ARTs est définie par une clairance parasitaire lente chez les patients traités. Des corrélations sont établies entre cette clairance retardée, la multiplication parasitaire après traitement, le polymorphisme du gène PfK13 ainsi que le risque accru de rechute. Cependant, la relation entre la clairance ralentie et la population de parasites concernée n’est pas encore clairement caractérisée.

L'étude détaillée de ces mécanismes par une approche originale intégrant tous les aspects de cette résistance (induction de la quiescence, métabolisme spécifique et clairance parasitaire) offre, outre la compréhension globale du phénomène, la possibilité d’identifier des cibles thérapeutiques pertinentes et originales.
Cette étude se fera grâce à l’utilisation d’outils majeurs tels que : i) les souches de P. falciparum F32-ART/F32-TEM, à l’origine de découvertes déterminantes sur la résistance aux ARTs, ii) les dispositifs de ‘microsphiltration’ et de ‘microfluidique’ mimant la rétention, le tri des globules rouges et le phénomène de ‘pitting’ dans la rate après un traitement par ARTs, iii) de nouvelles méthodes de dosages des acides gras et phosphoinositides du parasite en état de quiescence ou non.

Ce projet apporte donc une vision nouvelle car totalement intégrée des différents acteurs biochimiques, cellulaires, moléculaires et physiopathologiques impliqués dans le phénomène de quiescence associé à la résistance des parasites aux traitements à base d’ARTs.

Les 3 partenaires possèdent des expériences solides et reconnues au niveau international en parasitologie, biologie cellulaire et moléculaire, biochimie, lipidomique, hématologie et clinique. Ce travail original et novateur pourra conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques permettant soit de découvrir de nouveaux antipaludiques, soit à travers le contrôle de la quiescence de sauvegarder l’efficacité des ACTs actuellement utilisés.