Ecoconception de médicaments incorporant une structure auto-immolable – EDIFIS

Pendant de nombreuses années, les médicaments et leurs métabolites ont été émis sans restriction dans l'environnement. La détection d'un nombre croissant de produits pharmaceutiques dans l'eau potable, associée à leur persistance dans l'environnement, a conduit à prendre en compte le cycle de vie complet d'un médicament et donc son impact environnemental. Indéniablement, de nouvelles lois imposant l'innocuité complète des nouveaux ingrédients pharmaceutiques sur l'environnement seront adoptées dans un futur proche.

Le projet EDIFIS concerne le développement d'une méthodologie pour l'écoconception des médicaments. Le principe de notre stratégie est basé sur l'inactivation programmée de médicaments. Une fois entrés dans l'environnement en tant que déchets, les "ecodrugs" feront l'objet d'une modification particulière dans la biomasse, qui va déclencher le désassemblage spontané de ce dernier avec perte de l’activité initiale. Dans notre stratégie, la partie sensible est une structure auto-immolable, molécules particulièrement bien étudiées ces dernières années. Les médicaments édifiés avec une structure auto-immolable seront désactivés de manière prévisible par le métabolisme incluant des processus hydrolytiques ou oxydants. Etant donné que 75% des médicaments sur le marché ne sont pas biodégradables, le premier objectif de ce projet est de repenser les médicaments les plus problématiques. Le fragment auto-immolable doit être situé dans la molécule de telle sorte que les propriétés physico-chimiques et stériques des "ecodrugs" seront très proches structuralement du médicament de départ. Les médicaments originaux et leurs analogues éco-conçus seront synthétisés puis une évaluation pharmacologique sera également réalisée. Enfin, leur devenir métabolique chez les mammifères et dans la biomasse sera également déterminé. Le méthotrexate, un antimétabolite et antifolate classé dans la liste prioritaire pour les risques lié à l'environnement, a été choisi pour sa capacité à accueillir une structure auto-immolable par le biais d'une modification bioisostérique simple. Un analogue portant la modification structurale appropriée a déjà été décrit et présente une activité in vivo équivalente au méthotrexate. Plusieurs autres médicaments d'intérêt majeur sont également pris en compte et pourraient bénéficier d'une re-conception similaire.

A plus long terme, cette méthode pourrait être intégrée dans la conception de nouveaux médicaments. Ce projet repose sur une collaboration nationale pour l’aspect sur le devenir des "ecodrugs" dans l'environnement (Dr Sylvie Nélieu, Ecosys, INRA / AgroParisTech).