BIOSYNTHESE DU NAD: VERS LA DECOUVERTE DE NOUVEAUX ANTIBACTERIENS – NADIN

La découverte des antibiotiques et leur utilisation dans les infections bactériennes a été parmi les avancées les plus spectaculaires du 20e siècle. Cependant, il est largement reconnu que ces microbes ont la polyvalence pour développer une résistance à diverses thérapies. Des modifications chimiques de médicaments existants et le développement de nouveaux inhibiteurs contre des cibles précédemment identifiées ont donné de bons résultats à court terme. Cependant, il est évident que de nouvelles cibles doivent être explorées pour maintenir mais aussi étendre nos capacités antibactériennes sur le long terme. La nécessité de trouver de nouvelles cibles est également accrue par l'émergence de bactéries pathogènes possédant une résistance accrue aux antibiotiques existants. Le développement de médicaments agissant sur de nouvelles cibles est donc nécessaire.
Le projet NADIN vise à identifier des inhibiteurs d'une nouvelle cible bactérienne, la quinolinate synthase (NadA), et de tester leur activité in vivo en tant qu'agents antibactériens sur deux pathogènes importants, Helicobacter pylori et Mycobacterium leprae, respectivement responsables de cancers gastriques et de la lèpre. Chez ces organismes la quinolinate synthase est une enzyme essentielle puisqu'elle est impliquée dans la voie unique de biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), un cofacteur essentiel en biologie. Trois stratégies seront utilisées pour rechercher des inhibiteurs de la quinolinate synthase: (1) la conception de molécules de synthèse sur la base du premier inhibiteur de la quinolinate synthase que nous avons découvert en 2012 et d’après des données récentes de cristallographie, (2) du criblage virtuel par docking moléculaire en utilisant deux modèles structuraux de NadA obtenus par diffraction aux rayons X comme cibles et (3) utilisation de la technique de criblage à haut débit sur l'enzyme purifiée mais aussi sur l'enzyme dans son contexte physiologique sur bactéries en culture. Les molécules intéressantes mises en évidence par les diverses approches seront testées in vitro sur l'enzyme purifiée, puis sur H. pylori et M. leprae en culture et enfin in vivo sur modèles murins infectées par les pathogènes. Des modifications chimiques pourront être envisagées pour améliorer l'effet inhibiteur des molécules. Ainsi, en utilisant des approches de chimie, de biochimie, de biologie, de chimie théorique et de cristallographie nous attendons de ce projet la conception de nouveaux agents antibactériens dirigés contre une nouvelle cible, la quinolinate synthase, chez H. pylori et M. leprae.