ToxME: une approche in silico intégrative pour comprendre des mécanismes de polymorphisme et des effets secondaires de médicaments liés a des enzymes du métabolisme – ToxME

La recherche de nouveaux médicaments doit relever en parallèle des défis considérables et nombreux notamment la complexité des maladies, les coûts croissants, l’adaptation des thérapies au génome des patients, l'efficacité et la toxicité des traitements. Ces 30 dernières années, plus de 30 médicaments ont été retirés du marché en raison d’effets indésirables sévères. Ainsi, la compréhension des effets secondaires très tôt dans le processus de « drug discovery » devrait réduire l’attrition et la toxicité. De plus, les directives de la Commission Européenne demandent de réduire de manière significative les essais animaux, qui posent à la fois des questions d’éthique et sur la fiabilité et la pertinence de ces modèles expérimentaux par le fait qu’il existe des différences importantes entre les mécanismes moléculaires humains et animaux. Des approches innovantes comme combiner des méthodologies in silico et in vitro sont nécessaires pour évaluer la toxicité de xénobiotiques et drogues afin de réduire l’expérimentation animale

Dans cette direction, notre projet se focalise sur le développement d’une nouvelle plateforme ToxME accessible en ligne pour la prédiction in silico de la toxicité liée aux enzymes du métabolisme (DMEs) et leurs polymorphismes et apportera une meilleure compréhension mécanistique des interactions de ces enzymes avec les médicaments. Grâce à l'expertise complémentaire des partenaires, nous développerons une méthodologie in silico innovante qui sera expérimentalement validée par des analyses in vitro et des études par diffraction des rayons X et par RMN. Pour atteindre ces objectifs, nous réaliserons des études sur des isoformes dont certains allèles polymorphes (détaillés dans le programme de travail) de DMEs : le cytochrome P450 (CYP) et les enzymes de conjugaison sulfotransferase (SULT). Les énergies d’interactions seront calculées pour des médicaments et des composés chimiques divers interagissant avec les CYP et SULT (l’équipe du Coordinateur P1) afin de proposer les inhibiteurs de DMEs. En outre, nous développerons des protocoles in silico pour prédire des Sites de Métabolisme (SoM) des substrats de CYP et SULT. Une partie particulièrement innovante de ce projet est focalisée sur des analyses de l'impact des polymorphismes génétiques de CYP et SULT sur le métabolisme de médicaments, qui sont critiques pour leur efficacité ou toxicité, ainsi que pour la pharmacogénomique et la médecine personnalisée moderne dans le contexte du métabolisme. Les études de modélisation moléculaire permettront d'établir une approche in silico intégrative pour la prédiction de la toxicité des xénobiotiques et des médicaments liée aux DMEs qui sera accessible via un service en ligne, gratuit pour les laboratoires académiques and payant pour les sociétés privées. L'approche développée sera validée par des analyses in vitro pour des composés chimiques/ médicaments prédits pour être des inhibiteurs ou des substrats des isoformes étudiées de CYP et SULT (Partenaires P2 et P3). Nous réaliserons des études cristallographiques et RMN (Partenaires P3, P4) pour résoudre des structures d'isoenzymes de CYP et de SULT en complexe avec différents médicaments afin de faciliter la compréhension mécanistique des interactions médicaments–DMEs au niveau atomique. En conclusion, nous proposons de développer la première plateforme in silico accessible en ligne pour la prédiction de la toxicité de produits chimiques, et des effets secondaires et de l’efficacité de médicaments liés spécifiquement aux DMEs et basés sur les structures 3D des enzymes étudiées, CYP et SULT et leurs polymorphismes.