Nouvelles thérapies du HDL-cholestérol pour les maladies cardiovasculaire. – HDL-NEXT-THERAPEUTICS

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité à l’échelle mondiale (31% des décès, données OMS) et sont aussi l'une des principales causes de maladies de longue durée impactant le marché du travail. Elles représentent donc encore un énorme besoin médical non satisfait. Les mesures préventives et thérapeutiques actuelles, notamment l'abaissement des lipoprotéines de basse densité (LDL) et de la pression artérielle peuvent les réduire d’environ 30%. Pour les 70% restants, il n’y a d’espoir que dans l’obtention de nouvelles thérapies.
Dans ce contexte, les lipoprotéines de haute densité (HDL), dont les propriétés cardioprotectrices sont soutenues par la recherche épidémiologique, clinique et fondamentale, constituent l'une des cibles les plus intéressantes pour des traitements visant à réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.
Les fonctions sous-tendant l’effet protecteur des particules HDL vis-à-vis de l’athérogénèse sont multiples: épuration du cholestérol, anti-inflammatoires, anti-thrombotiques, anti-oxydantes et effets protecteurs sur l’endothélium vasculaire.
Cependant, aucune thérapie ciblant le HDL n’a pu encore faire la preuve de son efficacité. L’absence d’innovation dans un domaine aussi crucial pour la santé est paradoxale, comme le souligne l’échec des thérapies visant à agir sur la quantité de cholestérol contenu dans les particules HDL (HDL-C) plutôt que de traiter leur état fonctionnel, i.e. en stimulant leurs fonctions cardioroprotectrices. Ainsi, il existe un enjeu majeur de santé publique et un intérêt économique et sociétal pour le développement de médicaments capables d'affecter des fonctions spécifiques plutôt que d'augmenter les taux de HDL-C.
La stratégie de rupture du projet réside dans le fait que la problématique est abordée sous un angle différent, en étudiant une cible thérapeutique originale, l’ecto-F1-ATPase, découverte par le laboratoire académique comme étant impliquée dans les effets cardioprotecteurs des HDL. Le laboratoire a développé un savoir-faire et une connaissance unique dans la biologie, physiologie et épidémiologie de l’ecto-F1-ATPase. De son coté, Lifesearch, qui est une société reconnue pour son expertise en modélisation moléculaire et pharmacologie, a développé des peptides activateurs de l’ecto-F1-ATPase. A ce jour, une étude pilote menée conjointement par les 2 entités a démontré la spécificité/efficacité in vitro et ex vivo de ces peptides.
Ce projet vise à WP1) évaluer le profil pharmacologique et l’efficacité thérapeutique de ces peptides activateurs; WP2) mieux caractériser un marqueur biologique (IF1), préalablement breveté par le laboratoire, avec le potentiel d’une utilisation comme test de diagnostic compagnon.
Concernant WP1, nous évaluerons sur des modèles précliniques le profil pharmacologique (pharmacocinétique, pharmacodynamique, activités biologiques) et efficacité thérapeutique de ces peptides activateurs. Nous examinerons aussi différentes voies d’administration et considèrerons des peptides dérivés susceptibles de posséder de meilleures propriétés pharmacodynamiques. Ceci permettra d'identifier les peptide(s) thérapeutiques avec un potentiel clinique.
Concernant WP2, nous caractériseront davantage le biomarqueur IF1, dont le taux sérique reflète l'activité de l’ecto-F1-ATPase. Nous analyserons notamment sur des cohortes si IF1 est associé à d'autres marqueurs émergeants du HDL et évaluerons sa capacité à prédire les événements cardiovasculaires. Ainsi, la mesure d’IF1 pourrait être proposée en test de diagnostic compagnon pour identifier les patients répondant le mieux au traitement.
Notre objectif est de parvenir à une preuve de concept permettant d’envisager des essais cliniques. Ce programme permettra une réévaluation biologique et clinique de la stratégie thérapeutique optimale ciblant le HDL, dans le but de proposer une approche théranostique du diagnostic/pronostic, prévention et traitement des maladies cardiovasculaires.