Cibler l’activation anormale du récepteur des minéralocorticoïdes dans l’Hypertension Artérielle Pulmonaire : Une étude translationnelle vers un traitement – TAMIRAH

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie incurable à issue fatale, justifiant la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien que la prise en charge ait considérablement évolué ces dernières années, les thérapies actuelles restent essentiellement palliatives et ne ciblent pas directement les mécanismes physiopathologiques directement impliqués dans l'obstruction vasculaire pulmonaire progressive conduisant à l’insuffisance cardiaque. C’est pourquoi, le développement de nouvelles thérapies ciblant les mécanismes sous-jacents à l'accumulation exagérée de cellules de la paroi vasculaire et l'infiltration périvasculaire de cellules inflammatoires, deux mécanismes clés du remodelage vasculaire pulmonaire, reste essentiel dans cette maladie.

Le récepteur des minéralocorticoïdes (MR), un facteur de transcription, exerce un effet direct sur les réponses prolifératives, pro-inflammatoires et de remodelage vasculaire. Le MR peut être activé soit par une voie classique de stimulation dépendante de l'aldostérone, ou soit par une action directe et rapide de stimulation via le stress oxydatif et/ou via l’activation de l'angiotensine (Ang)-II sur son récepteur AT1 dans le cœur, les poumons et les vaisseaux. De manière intéressante, nous avons récemment montré que l'endothélium pulmonaire dysfonctionnel dans l’HTAP représentait une source locale anormale d’AngII et que les cellules musculaires lisses (CML-AP) surexprimaient le récepteur AT-1 à leur surface dans l’HTAP. De plus, nos données récentes révèlent que : 1) le MR est surexprimé (2 à 3 fois) dans les CML-AP et pericytes (PC) de patients HTAP ; 2) les souris surexprimant le MR développent une HTAP en conditions normoxiques. Cependant bien que cette activation de MR semble représenter une cible thérapeutique intéressante, la pertinence du ciblage du MR activé dans les CML-AP et PC dans l’HTAP reste une question ouverte.

Notre objectif vise à mieux comprendre l’importance jouée par l’activation inappropriée du MR CML-AP et PC dans l’HTAP pour leurs accumulations dans la paroi des artères remodelées et leur capacité à recruter et à activer les cellules inflammatoires au niveau périvasculaire. De plus, nous déterminerons si cette voie pourrait permettre un transfert rapide de ces travaux vers la clinique et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Par conséquent, nos objectifs sont de répondre à 3 questions clefs :
1. L'activation exagérée de la signalisation du MR contribue-t-elle à l'accumulation cellulaire aberrante de cellules vasculaires pulmonaires dans l'HTAP ?
2. L'activation exagérée de la signalisation du MR dans les CML-AP et PC contribue-t-elle à un recrutement excessif et une polarisation de macrophages alvéolaires au niveau périvasculaire dans l'HTAP ?
3. Peut-on utiliser les antagonistes MR afin de potentialiser les effets bénéfiques des thérapies actuelles de l’HTAP ?

Bien que des études antérieures aient suggéré un rôle de la dérégulation de la voie de signalisation du MR dans le développement et la progression de HTAP, plusieurs questions restent en suspens pour être transférées chez les patients atteints d'HTAP, en particulier concernant le rôle du MR dans l'acquisition et/ou la maintient des phénotypes anormaux des CML-AP et PC dans l'HTAP. C'est pourquoi, nous sommes convaincus que notre projet pourrait permettre de déterminer rapidement si cette voie se traduit par de nouvelles options thérapeutiques dans l'HTAP et servir de base pour l'évaluation clinique des nouveaux antagonistes MR, dont l'efficacité sera évaluée contre le développement et la progression de l'HTAP expérimentale dans nos modèles précliniques d'études de l'HTAP aussi bien in vitro qu'in vivo.