Imagerie fonctionnelle des transporteurs SLCO (Solute Carrier O) chez l'Homme : implication dans la variabilité d’élimination et de distribution tissulaire des médicaments – ISOTOPK

Aujourd’hui, les études de pharmacocinétique clinique reposent essentiellement sur la mesure des concentrations du médicament dans le sang. Pour de nombreux médicaments, il existe une variabilité pharmacocinétique importante qui explique les différences de réponse pharmacologique ou de tolérance observées entre les patients. Les déterminants moléculaires de cette variabilité restent encore mal connus et ne se limitent sûrement pas au seul rôle des enzymes responsables du métabolisme.

Aussi, il est très difficile de prédire l’exposition des différents organes et tissus à partir des concentrations sanguines. Pourtant, c’est bien souvent au niveau des tissus que s’exerce l’activité pharmacologique ou toxique des médicaments. On a longtemps considéré la diffusion passive était le seul mécanisme de transport permettant aux médicaments de diffuser du compartiment sanguin vers les tissus. Ces dernières années, de nombreux transporteurs de médicaments ont été identifiés chez l’Homme. Les Solute Carrier O (SLCO, anciennement nommés OATP) transportent une grande variété de médicaments qui concernent un grand nombre de pathologies. L’expression de ces transporteurs ne se limite pas aux organes d’élimination tels que le foie, puisque l’expression de transporteurs SLCO a été retrouvée au niveau d’organes comme le cœur, les gonades, les glandes mammaires, la prostate, les poumons ou la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, on peut supposer que les SLCOs peuvent conditionner la distribution tissulaire de leurs substrats dans des tissus cibles ou vulnérables en plus de leur contribution à l’élimination hépatique.

Le projet IsotoPK est une étude de pharmacocinétique clinique de phase 1 réalisée chez des volontaires sains. L’objectif principal de cette étude est de mettre en évidence et de quantifier la contribution des transporteurs SLCO dans l’élimination et la distribution tissulaire se leurs substrats chez l’Homme. Pour cela, nous avons développé un substrat radiomarqué des SLCOs, le 11C-glyburide, dont la distribution dans les différents organes et tissus sera mesurée par imagerie TEP (tomographie par émission de positons) couplée à l’IRM (imagerie par résonnance magnétique) grâce à une nouvelle approche d’imagerie corps-entier dynamique (4D) optimisée. La cinétique du radiopharmaceutique dans les différents tissus sera interprétée en regard de sa cinétique plasmatique et de son métabolisme grâce à une approche de modélisation pharmacocinétique validée. Les acquisitions seront réalisées avant et après inhibition de l’activité des SLCO par une dose unique de rifampicine.

Les données d’imagerie obtenues chez 10 hommes âgés de 50 à 70 ans seront comparées à celles obtenues chez 10 hommes plus jeunes (18 à 30 ans) et 10 femmes (50 à 70 ans). Cette approche permettra de mettre en évidence la contribution des transporteurs SLCO dans la variabilité pharmacocinétique liée au genre et au vieillissement.

Ce projet, porté par un jeune pharmacologue et une équipe pluridisciplinaire, permettra de mettre en valeur l’apport de l’imagerie pharmacocinétique clinique. Les résultats devraient mettre en évidence pour la première fois chez l’Homme, le rôle des SLCO extrahépatiques indépendamment de l’activité des enzymes métaboliques, révélant ainsi l’importance de ce nouveau déterminant pharmacocinétique. Ce projet permettra aussi d’identifier l’activité SLCO hépatique et extrahépatique comme un paramètre de variabilité pharmacocinétique et un facteur de vulnérabilité lié au vieillissement ou au genre en mettant en évidence d’éventuels phénomènes de compensation. Dans le cadre du développement du médicament, les résultats du projet devraient influencer les recommandations des agences réglementaires afin de prendre en compte l’activité SLCO et son implication dans la variabilité pharmacocinétique afin d’améliorer l’efficacité et la tolérance des médicaments concernés par ces transporteurs.