Asymétrie précoce requise pour l’alignement des chambres cardiaques : développement et pathologie – Heart_asymmetry

Au cours du développement embryonnaire, la courbure du tube cardiaque est le premier signe morphologique d’asymétrie droite/gauche. Ce processus est nécessaire à l’alignement des chambres cardiaques. Alors que la cascade moléculaire qui initialise l’asymétrie droite/gauche a été bien caractérisée dans l’embryon précoce, on comprend encore mal comment elle est transposée dans différentes populations de cellules précurseurs cardiaques pour la courbure du cœur. Notre objectif est de comprendre comment la signalisation droite/gauche contrôle le mécanisme de courbure du cœur et l’alignement des chambres cardiaques, en utilisant des technologies de pointe. Nos résultats préliminaires par modélisation informatique, en génétique de la souris et génétique humaine ont validé la faisabilité du projet. Dans le modèle de souris, nous disséquerons le rôle du déterminant gauche Nodal, par inactivation génétique conditionnelle. La courbure du cœur mais aussi les défauts structuraux d’alignements des chambres, qui pourraient correspondre à des maladies cardiaques humaines, seront analysés par microscopie episcopique à haute résolution. Pour identifier de nouveaux marqueurs dans les champs cardiaques droit et gauche, nous adopterons une approche transcriptionnelle à l’échelle du génome. D’un point de vue clinique, nous nous concentrerons sur une malformation cardiaque rare, la transposition congénitalement corrigée des gros vaisseaux (CCTGA), caractérisée par une inversion droite/gauche des ventricules, et donc considérée comme un modèle d’anomalie de courbure du cœur. En s’appuyant sur une large cohorte de patients, la collection associée d’échantillons d’ADN et de description phénotypique (CARREG), nous voulons analyser les caractéristiques fonctionnelles de la CCTGA par imagerie multimodale, ainsi que les variations génétiques par séquençage du génome entier. Les variants génétiques convaincants seront validés dans le modèle du poisson zèbre ainsi que par le développement de nouveaux modèles murins. Ceci ouvrira des perspectives d’étude des mécanismes pathologiques, concernant en particulier la courbure du cœur. En combinant cardiopédiatrie, génétique humaine et biologie du développement, on peut s’attendre à ce que notre projet innovant ait des répercussions en recherche fondamentale, pour la compréhension des mécanismes d’asymétrie droite/gauche pendant l’organogenèse, ainsi que dans la pratique clinique pour le conseil génétique et le pronostic des défauts d’alignement des chambres cardiaques, qui représentent près de 20% des malformations congénitales du cœur.