Dissection génétique de la Susceptibilité Mendélienne aux infections mycobactériennes chez l'homme – GENMSMD

Le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD) est une immunodéficience primaire rare caractérisée par la survenue d’infections sévères, disséminées, causées par des mycobactéries peu virulentes, comme le bacille vaccinal de Calmette et Guérin ou d’autres mycobactéries environnementales. Les patients avec MSMD ont également une vulnérabilité à la tuberculose. D’autres infections sont rares, à l’exception des salmonelloses extra-intestinales qui sont retrouvées chez presque la moitié des patients. MSMD a été décrit du point de vue clinique dans les années 1950, mais sa pathogénèse est restée inconnue jusqu’en 1996, quand la première étiologie génétique a été décrite chez des enfants avec un défaut complet du récepteur de l’interféron gamma (IFN-gR1). Des mutations ont été identifiées dans sept gènes autosomaux (IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12RB1, IL12B, IRF8 et ISG15) et deux gènes situés sur le chromosome X (NEMO et CYBB). L’hétérogénéité allélique définie ainsi dix-huit maladies génétiques selon la nature du défaut fonctionnel, le mode de transmission et l’expression de la protéine. Ces neuf gènes participent tous à l’immunité de l’IFN-g soulignant le rôle crucial de cette cytokine dans l’immunité antimycobactérienne. Malgré la découverte de la cause génétique chez plusieurs patients MSMD, il reste encore des patients sans étiologie génétique identifiée. Ce projet a pour objectifs d’identifier et de caractériser de nouveaux défauts génétiques, incluant de nouveaux loci et des nouveaux allèles, affectant l’axe de l’IFN-g ou probablement un nouvel axe. Nous allons poursuivre la dissection génétique en recherchant des mutations morbides causales responsables du phénotype infectieux. Nous allons rechercher les gènes responsables de MSMD utilisant les nouvelles technologies génétiques (comme le séquençage de l’exome, séquençage du génome entier, analyse de liaison…). Nous avons d’ores et déjà inclus 295 patients MSMD et nous pensons en recruter un total de 345 patients sur quatre ans. Ce projet s’appuie sur une hypothèse et des résultats préliminaires solides. Il présente un potentiel de réussite élevé. Nos résultats préliminaires sont très encourageants. Des mutations dans cinq nouveaux gènes ont été identifiées et la caractérisation est en cours de réalisation. Les retombées cliniques de l’identification de ces nouvelles étiologies génétiques sont considérables. L’aboutissement de ce projet fournira les moyens nécessaires pour offrir un diagnostic moléculaire et un conseil génétique adapté aux familles affectées. Cette recherche permettra également d’ouvrir la voie à de possibles nouveaux traitements, tels que l'IFN-g en adjonction aux antibiotiques. Finalement, la dissection génétique de MSMD pourra donner une voie de dissection génétique chez les patients avec une tuberculose sévère et/ou disséminée.