Biologie intégrative et modélisation de la différenciation des cellules T auxiliaires chez l’homme – TMod

Les lymphocytes T auxiliaires (Th) sont considérés comme les chefs d'orchestre de la réponse immunitaire adaptative. Ils exercent une grande partie de leurs fonctions par la sécrétion de cytokines activatrices et immuno-modulatrices qui vont réguler la fonction de la plupart des cellules effectrices de l'immunité, incluant notamment les lymphocytes B, macrophages, polynucléaires et lymphocytes NK. Les cytokines Th régulent également la différenciation des lymphocytes Th par le biais de boucles de régulation positives et négatives. Depuis la description initiale en 1986 du paradigme Th1/Th2 révélant l'existence d'une diversité de sous-populations Th produisant des ensembles distincts de cytokines, la situation s'est grandement complexifiée à plusieurs niveaux : (i) La multiplicité des signaux induisant et contrôlant la différenciation Th, avec un nombre croissant de cytokines dites « polarisantes », mais aussi une grande diversité de molécules de costimulation ; (ii) La multiplicité des cytokines Th sécrétées, initialement limitées à l'interleukine-4 et l'interféron-gamma, et aujourd'hui au nombre d'une vingtaine; (iii) La diversité croissante des sous-populations Th, notamment Th1, Th2, Th17, et T régulateurs, correspondant à la sécrétion de cytokines spécifiques ; (iv) Les nombreuses étapes de la différentiation, impliquant des boucles de régulation et l'acquisition séquentielle de l'expression de facteurs de transcription spécifiques d'un lignage Th particulier. Les approches classiques de biologie basées sur très peu de paramètres et utilisant des approches de perte ou gain de fonction chez l'homme et la souris ont permis d'identifier les acteurs principaux. Un des enjeux essentiels aujourd'hui est de comprendre comment ces différents acteurs s'organisent dans le temps et l'espace pour aboutir à la différenciation finale de sous-populations Th spécifiques. Le nombre de paramètres impliqués impose l'utilisation d'outils de biologie intégrative, d'analyse multi-paramétrique et de modélisation mathématique.
Dans ce projet, nous nous proposons d'utiliser toutes ces approches, combinées à des systèmes validés de différenciation Th in vitro, dans le but de générer un modèle intégré des différentes étapes et des paramètres de la différenciation Th chez l'homme. La modélisation sera en grande partie basée sur des données expérimentales générées dans le cadre de ce projet, mais intégrera aussi des éléments de littérature et des jeux de données publics. Le travail sera divisé en trois tâches : (i) intégration à large échelle de signaux définis par les lymphocytes T CD4 humain; (ii) intégration de signaux multiples au cours de la différenciation Th induite par des cellules présentant l'antigène; (iii) modélisation intégrative et prédictive de la différenciation Th humaine.
Les résultats devraient apporter un nouvel éclairage sur le fonctionnement global du processus de différenciation Th, en particulier concernant sa régulation. Les différents modèles générés seront utilisés pour effectuer des prédictions du type de réponse immune en fonction de paramètres théoriques ou expérimentaux, afin de guider et optimiser des protocoles de manipulation de la réponse Th dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques ou de stratégies de vaccination. Enfin, les résultats et concepts dérivés du projet pourraient s'appliquer à d'autres processus de différenciation cellulaire.