PREDIction de l’émergence de la RESistance bactérienne dans le microbiote intestinal humain lors d’un traitement antibiotique – PREDIRES

Rationnel. La résistance aux antibiotiques est une menace majeure pour la santé publique. De forts arguments suggèrent que la sélection et la dissémination de la résistance sont principalement dues à l’impact que les antibiotiques, en particulier les ß-lactamines, exercent sur la flore intestinale. Les traitements perturbent profondément la structure des populations bactériennes et virales constituant les microbiotes, et le retour à l’état pré-thérapeutique n’est qu’incomplet. Le résistome pourrait augmenter en taille et diversité. Ces modifications pourraient influer sur des fonctions métaboliques et/ou immunologiques. Cependant, peu d’études présentent avec détail l’évolution à court et long terme de la composition du microbiote après antibiothérapie. Aucune n’a étudié les drivers de l’émergence de la résistance.
Projet. L’objectif est de décrire et modéliser les modifications du microbiote intestinal induites par une antibiothérapie administrée selon un schéma usuel en médecine thérapeutique. Nous exploiterons une collection de 312 échantillons fécaux obtenus sur une période de 6 mois ½ auprès de 24 volontaires sains recevant une antibiothérapie par ceftriaxone ou le céfotaxime selon un schéma thérapeutique standard, constituée au cours de l’essai CEREMI actuellement en cours de réalisation. Ces 2 ß-lactamines de la famille des céphalosporines de 3ème génération ont le même spectre d’activité antibactérienne mais une élimination digestive différente.
Méthodes. La diversité bactérienne globale du métagénome sera analysée à différents niveaux d’agrégation taxonomique. La diversité bactérienne intra-espèce sera analysée via le modèle Escherichia coli, organisme versatile pouvant être à la fois commensal et pathogène ainsi qu’un vecteur majeur d’antibiorésistance. Les phages seront isolés et analysés. Afin de caractériser les interactions complexes entre les concentrations fécales d’antibiotique et la composition des microbiotes intestinaux, l’analyse de la grande quantité de données générées sera réalisée à l’aide de modèles mathématiques. La modélisation sera particulièrement utile pour caractériser les modifications au cours du temps (i) de la diversité bactérienne et virale et (ii) du contenu intestinal en gènes de résistance aux antibiotiques.
Résultats attendus. Le développement de méthodes statistiques pour l’analyse de données longitudinale de composition du microbiote intestinal permettra de mieux comprendre les perturbations induites par une antibiothérapie et le retour à l’équilibre. Cela permettra également de mieux comprendre les interactions phages – bactéries au sein du microbiote.
Globalement, ce projet permettra d’identifier et de quantifier les principaux moteurs de l’émergence de la résistance bactérienne au sein du microbiote intestinal, et d’évaluer in silico l’effet de différentes stratégies permettant d’en réduire le poids. C’est une approche nouvelle et originale. Les données générées seront d’un grand intérêt pour les communautés scientifique et médicale. Les séquences analysées ainsi que le code mathématique des modèles développés seront rendues publiques.
Atouts du consortium. Ce projet sera mené en partenariat avec plusieurs équipes de recherche recherche françaises, toutes reconnues sur la scène internationale. L’investigateur principal de l’essai CEREMI, financé par l’APHP et actuelement en cours, est X. Duval (CIC, INSERM & APHP). Les analyses métagénomiques seront conduites par le laboratoire de S. D. Ehrlich (INRA, France), l’analyse de la population des phages sera conduite par E. Rocha (Institut Pasteur, France) et l’analyse de la population d’E. coli sera réalisée sous l’expertise d’E. Denamur et O. Tenaillon (INSERM, France). L’analyse statistique et la modélisation mathématique seront réalisées sous la supervision de F. Mentré (INSERM, France) qui sera la coordinatrice du projet. A. Andremont (INSERM, France) apportera son expertise sur la résistance bactérienne au sein des microbiotes.