Régulation fine de la différentiation des lymphocytes T par les cellules T régulatrices qui recirculent dans le thymus – TregThymus

En supprimant les réponses immunitaires, les lymphocytes T régulateurs (Treg), qui expriment le facteur de transcription Foxp3, jouent un rôle vital dans la protection de l’organisme contre les immuno-pathologies telles que les maladies auto-immunes. Leur fort potentiel immunosuppresseur fait des Treg des candidats de choix pour l’élaboration de nouvelles thérapies cellulaires dont certaines sont déjà en cours d’essais cliniques.
La majorité des Treg est produite dans le thymus dans lequel leurs précurseurs se différencient et sont sélectionnés selon leur spécificité antigénique. Cette sélection rigoureuse est un processus clé pour la prévention des désordres auto-immuns. Une fois différenciée, la population de Treg, enrichie en cellules « auto-spécifiques », émigre du thymus vers la « périphérie » pour y exercer ses fonctions immunosuppressives. De façon étonnante, nous avons récemment démontré que les Treg périphériques activés pouvaient réintégrer le thymus chez la souris et chez l’homme. Fait important, la proportion de ces cellules recirculantes parmi les Treg augmente considérablement avec l’âge.
Nous proposons d’étudier les conséquences du retour dans le thymus de Treg matures activés et sa potentielle implication dans la survenue des immunopathologies.
Dans la périphérie, les Treg inactivent de manière « antigène-spécifique » les cellules présentatrices d’antigènes, les rendant incapables d’activer les lymphocytes T. Nos données préliminaires indiquent que les Treg recirculants interfèrent de la même façon avec les cellules stromales du thymus et modifient leur capacité à sélectionner le répertoire des récepteurs à l’antigène exprimés par les lymphocytes T en développement. Nous proposons de consolider ces données en analysant : les mécanismes impliqués dans la migration intrathymique des Treg recirculants ; l’interaction des Treg recirculants avec les cellules stromales thymiques et les conséquences de cette interaction sur la fonction de ces dernières. Pour cela nous étudierons dans un modèle in vitro de cultures de thymus l’influence des Treg recirculants sur la sélection du répertoire de lymphocytes T. Nous avons montré que les Treg recirculants inhibaient la différenciation des Treg dépendante de l’interleukine-2 (IL-2), induites par des cellules stromales thymiques avec des capacités fonctionnelles distinctes, mais pas la différenciation indépendante de l’IL-2. Nous testerons par conséquent l’influence des Treg recirculants sur la sélection en comparant le répertoire des récepteurs à l’antigène exprimé par les Treg qui se développent de manière dépendante à l’IL-2 et celui des Treg qui se développent indépendamment de cette cytokine (dans des souris déficientes pour l’IL-2). De la même façon, nous évaluerons les conséquences de la recirculation des Treg sur le potentiel fonctionnel des Treg en développement. Enfin nous avons observé que la recirculation des Treg dans le thymus était fortement augmentée chez des souris enclines aux auto-immunités, suggérant un lien entre ce processus et la pathologie. Nous déterminerons les causes de l’augmentation de la recirculation de Treg, ainsi que ses conséquences sur la sélection du répertoire des Treg et sur la susceptibilité à développer une autoimmunité.
Nous sommes convaincus que le concept original et inédit de la recirculation des Treg matures dans le thymus mérite de plus amples investigations de part sa probable interférence avec les mécanismes de sélection thymique et sa potentielle implication dans les immunopathologies. L’utilisation de nouvelles techniques associées à de solides analyses et modélisations bioinformatiques au cours de notre projet permettra d’analyser les causes et les conséquences de la recirculation des Treg matures activés dans le thymus. En plus d’étendre nos connaissances fondamentales, l’étude de la recirculation des Treg ouvrira de nouvelles opportunités pour la découverte de mécanismes physiopathologiques.