Rôle des plaquettes et leurs interactions dans les réactions anaphylactiques – PlanA

Au cours du siècle dernier, les allergies sont devenues des affections courantes qui touchent aujourd’hui 30 à 40% de la population mondiale (source: WAO 2012). Dû aux changements constants des conditions de vie et environnementales, cette tendance n’est pas prête à s’inverser. Non seulement, les allergies influent sur la qualité de vie de chaque individu, mais elles représentent également un coût non-négligeable pour la communauté. Les traitements actuels sont coûteux, et se contentent souvent de traiter les symptômes sans pouvoir empêcher les crises à venir. Pour pouvoir proposer de nouvelles approches thérapeutiques, il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent les réactions allergiques.

Le projet PlanA a pour ambition de contribuer à répondre à ce défi. Pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, je propose d’étudier le choc anaphylactique, comme un premier exemple de réaction allergique grave. Le choc anaphylactique, qui peut être mortel, est une réaction allergique systémique qui engendre une profonde vasodilatation, une bronchoconstriction, une chute de la pression cardiaque et une hypothermie. Ceci résulte des effets des nombreux médiateurs qui sont libérés durant une réaction inflammatoire. La voie la mieux caractérisée conduit à la libération d’histamine par des mastocytes en réponse à l’agrégation d’anticorps IgE liés à leurs récepteurs de haute affinité. Bien que cette voie « IgE-dépendante » pourrait être impliquée dans une grande majorité des cas de chocs anaphylactiques, dans environ 15% des cas, aucune corrélation entre ces deux phénomènes n’a pu être mise en évidence. Ces observations impliquent que d’autre voies d’induction des chocs existent. Des modèles expérimentaux ont démontré que des anticorps IgG en agrégeant les récepteurs pour les IgG murins ou humains permettaient la libération de facteur d’activation plaquettaire (PAF), déclenchant un choc anaphylactique. Or les plaquettes humaines expriment, justement, des récepteurs pour les IgG ainsi que pour le PAF, ce qui en fait des acteurs potentiels des réactions anaphylactiques dépendant des IgG. Enfin, il existe une corrélation positive entre les niveaux sériques de PAF et la gravité du choc anaphylactique chez l’homme.

Le projet PlanA propose donc d’étudier le rôle des plaquettes dans les chocs anaphylactiques IgG-dépendants, en s’intéressant à leur processus d’activation, à leur comportement dynamique dans certains organes et à leurs interactions avec d’autres cellules. C’est un projet ambitieux qui demandera d’effectuer trois tâches complexes: 1) En utilisant des modèles murins humanisés nous souhaitons caractériser les mécanismes qui sous-tendent l’activation des plaquettes dans les réactions anaphylactiques et déterminer les conséquences de cette activation pour les plaquettes elles-mêmes. Les résultats obtenus chez la souris seront complétés par une analyse de l’activation de plaquettes dans des échantillons humains de patients au décours immédiat d’un choc anaphylactique. 2) Développer de nouvelles approches de visualisation pour le suivi des plaquettes in vivo, et en temps réel, chez la souris saine et au cours d’une anaphylaxie. 3) En exploitant les techniques et résultats établis en tâche 2, identifier, caractériser - et peut-être même intervenir sur- les interactions dynamiques que les plaquettes maintiennent avec d’autres cellules au cours de réactions anaphylactiques.
En focalisant initialement sur un seul type cellulaire (les plaquettes), le projet PlanA vise à développer des stratégies pour l’évaluation intravitale de réactions anaphylactiques pour aboutir à la prise en considération du contexte dynamique et multicellulaire de ces réactions. Ces trois objectifs devraient nous permettre de décrire les relations de cause à effet entre les différents acteurs cellulaires, et en cela créer des opportunités uniques d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.