L’axe IL-33/ILC2 dans l’inflammation de type allergique – IL33-ILC2-ALLERGY

L’inflammation allergique et les réponses immunes de type 2 médiées par les lymphocytes T ‘helper’ de type 2 (Th2), les éosinophiles, les mastocytes, les basophiles et les cellules dendritiques, d’une part, et les cytokines de type 2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) d’autre part, jouent un rôle important dans les maladies allergiques telles que l’asthme, la dermatite atopique, la rhinite allergique et la conjonctivite allergique. Ces maladies fréquentes touchent de nombreux patients de l’enfance à l’âge adulte. Ainsi, il est estimé que 300 millions de personnes souffrent d’asthme dans le monde. Malgré des avancées dans les traitements ces dernières années, de nombreux patients ne répondent pas aux thérapies actuelles. L’identification et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques est donc cruciale. L’objectif majeur de notre projet de recherche fondamentale ‘IL33-ILC2-ALLERGY’ est d’apporter une meilleure compréhension de l’axe IL-33/ILC2, un nouvel axe majeur dans l’inflammation allergique et l’asthme chez l’homme.

L’interleukine-33 (IL-33) est une cytokine nucléaire de la famille IL-1, exprimée de façon abondante dans les barrières épithéliales (poumons, nasopharynx, peau) qui a été initialement découverte par le coordinateur du présent projet en tant que facteur nucléaire des vaisseaux sanguins HEV (NF-HEV) des organes lymphoïdes. L’IL-33 fonctionne comme un signal d’alarme (alarmine) libéré après dommage tissulaire afin d’alerter les cellules immunitaires exprimant ST2 (le récepteur de l’IL-33), telles que les cellules Th2, les mastocytes et les ILC2s (cellules lymphoïdes innées de type 2, un nouveau type de cellules lymphoïdes n’exprimant pas les récepteurs d’antigènes).

Les études réalisées ces cinq dernières années démontrent que les ILC2s qui produisent de grandes quantités de cytokines de type 2 (IL-5, IL-13) en réponse à l’IL-33 et jouent un rôle majeur dans l’immunité de type 2 et l’inflammation allergique, sont des cellules cibles majeures de l’IL-33 in vivo. Les études chez les patients et dans des modèles animaux suggèrent que l’axe IL-33/ILC2 joue un rôle majeur dans l’inflammation allergique dans un grand nombre de maladies (asthme, dermatite atopique, rhinite allergique et rhinosinusite chronique). De façon intéressante, plusieurs études génétiques à grande échelle indépendantes ont mis en évidence un rôle majeur des gènes codant l’IL-33 et son récepteur ST2 dans la susceptibilité à l’asthme chez l’homme. D’autres gènes importants pour les ILC2s ont également été identifiés comme gènes de susceptibilité dans certaines de ces études.

Bien que l’axe IL-33/ST2 représente une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour l’asthme, de nombreuses questions restent posées. L’objectif de notre projet est d’étudier: 1) les mécanismes d’activation rapide de l’axe IL-33/ILC2 après exposition à des allergènes; 2) la coopération entre l’IL-33 et d’autres signaux pour l’activation des ILC2s; 3) le recrutement des ILC2s dans les tissus enflammés lors de l’inflammation allergique.
Le projet devrait conduire à des résultats originaux et importants sur l’axe IL-33/ILC2 et il contribuera ainsi à faire progresser les connaissances actuelles afin d’améliorer la prévention et le traitement des maladies allergiques.
Le projet est un projet de recherche collaborative multidisciplinaire à la frontière de disciplines telles que l’immunologie, l’allergie, l’inflammation, la biologie vasculaire, la biologie moléculaire et cellulaire, la protéomique et la bioinformatique. L’expertise complémentaire des participants devrait grandement contribuer à la réussite du projet, de même que les outils disponibles à l’IPBS, et les nombreux résultats préliminaires déjà obtenus. Le projet bénéficiera également de l’expérience du coordinateur et de son équipe qui fait partie des équipes leaders sur le sujet IL-33 au niveau international (20 publications originales dont 4 articles dans le Top 1% immunologie).