Etude du mécanisme d'action des facteurs de transcription de type – GAMBLER

L'immunité cellulaire repose sur les lymphocytes T et NK produisant des cytokines comme l'IFN-gamm et le TNF-alpha. Ces cellules ont un rôle essentiel dans le contrôle des infections par des pathogènes intracellulaires comme les virus et aussi dans l'immunosurveillance des cancers. La différenciation des lymphocytes de l'immunité cellulaire repose sur un réseau de facteurs de transcription, dont les facteurs de la famille T-box T-bet et Eomes. Le rôle du facteur de transcription de la famille T-box T-bet dans développement de ces lymphocytes est bien établi. Un autre membre de cette famille, Eomes, est également fortement exprimé dans les cellules CD4 Th1 et NK mais son rôle est moins clair. T-bet et Eomes ont des propriétés de fixation à l'ADN probablement assez similaires compte tenu de la grande homologie de séquence de leur domaine "T-box" de liaison à l'ADN. Ces deux TF semblent par contre être exprimés d'une manière séquentielle. Ainsi, dans les cellules NK par exemple, Eomes est exprimé bien avant T-bet, aux stades immatures de développement, lorsque les cellules NK prolifèrent activement. Cette observation, ainsi que d'autres résultats, suggèrent qu'Eomes serait impliqué dans la régulation précoce du développement NK ou de la différenciation Th1, autorisant un certain renouvellement cellulaire, alors que T-bet assurerait la différenciation terminale. Afin de répondre à cette question et à mieux comprendre l'action de ces TFs, notre projet vise à identifier les sites de liaison à l’ADN et les partenaires protéiques de T-bet et Eomes dans les cellules NK et Th1 en utilisant de nouvelles lignées de souris transgéniques exprimant des formes « taggées » des deux TF . En utilisant des souris déficientes pour T-bet ou Eomes, nous allons également déterminer le rôle spécifique de chaque TF dans le programme génétique des cellules NK et Th1 et dans leur programme effecteur lors d’une infection virale ou dans un modèle de maladie auto-immune. L'ensemble de ces données nous donnera une meilleure compréhension des mécanismes de programme génétique des effecteurs de l'immunité cellulaire, ce qui à terme pourrait déboucher sur des nouvelles perspectives thérapeutiques. En effet, de nombreuses molécules utilisées en clinique ciblent des TFs, ce qui valide la faisabilité d'une telle approche.