Bases de la réactivité des cellules NK – BaNK

Les cellules Natural Killer (cellules NK) sont des lymphocytes innés impliqués dans l’immuno-surveillance des cancers et dans le contrôle précoce des infections par des pathogènes intracellulaires. Ils sont cytotoxiques vis-à-vis de cellules cibles et produisent de l'IFNg. L’expression de ces fonctions dépend : 1) de l'équilibre entre les signaux positifs et négatifs résultant de la ligation de récepteurs NK activateurs (NKaR) et inhibiteurs (NKiR) exprimés à la surface de la cellule NK et 2) du niveau de réactivité cellulaire. La réactivité basale est conférée par les NKiR dans un processus d'éducation. Les NKiR ont donc 2 fonctions distinctes : un rôle immédiat dans l'inhibition des fonctions des cellules NK quand ils sont co-engagé avec les NKaR et un rôle éducateur en amont. En effet, les cellules NK WT dépourvues de l'expression des NKiR interagissant avec le CMH-I endogène sont moins efficaces pour tuer les cellules cibles. On observe aussi un manque d’éducation des cellules NK lors d’un déficit en CMH-I ou lorsque la signalisation en aval des NKiR est déficiente. Ce processus est pertinent dans la santé humaine puisqu’une mauvaise éducation des cellules NK est liée à une progression plus rapide lors de l'infection VIH/VHC et à des réponses anti-tumorales plus faibles. Cependant, les bases moléculaires de l'éducation restent mal comprises.
Parallèlement aux NKiR, divers autres signaux régulent la réactivité des cellules NK. 2 situations peuvent se présenter: la stimulation aiguë, ce qui augmente la réactivité des cellules NK et les fonctions effectrices et la stimulation chronique conduisant à la tolérance ou l'épuisement des cellules NK. Par conséquent, la surveillance immunitaire exercée par les cellules NK est peu efficace dans des conditions de stimulation persistante telles que le cancer ou les infections virales chroniques. Le mécanisme moléculaire de l’épuisement des cellules NK est cependant mal caractérisé. En outre, on ignore si la réactivité de cellules épuisées peut-être restaurée, une question d'importance thérapeutique.
La kinase métabolique mammalian Target of Rapamycine (mTOR) est une sérine/thréonine kinase intégrant des signaux environnementaux et contrôlant le métabolisme et la différenciation cellulaire. mTOR participe à 2 complexes distincts : mTORC1 et 2, définis respectivement par les protéines Raptor et Rictor. Nous avons récemment rapporté que mTOR est essentielle pour l'activation périphérique des cellules NK. En outre, nos résultats montrent que l'activation de mTOR par l'IL-15 est contrecarrée par le TGFb. Déterminer si la régulation de mTOR est impliquée dans l’éducation et l’épuisement des cellules NK est l’objet de ce projet.
Nos résultats préliminaires montrent que l’éducation est associée avec une activation basale accrue de la voie mTOR. En outre, les changements immédiats dans le niveau de cette voie d'activation affectent la réactivité lors de la stimulation suggérant un rôle de cette kinase dans la régulation de l'éducation. Dans la première partie de ce projet, nous allons donc déterminer 1) comment l'activation de la voie mTOR affectent la ??signalisation en aval des NKaR conférant une meilleure réactivité aux cellules éduquées. En parallèle, nous allons déterminer 2) comment l'activité de mTOR est maintenue dans les cellules éduquées.
En ce qui concerne la deuxième partie de ce projet, nous proposons 1) de caractériser le phénotype des cellules NK épuisées en corrélation avec la perturbation des voies de signalisation intracellulaires et 2) de générer des modèles animaux de l’épuisement des cellules NK permettant de tester des stratégies pour restaurer une réactivité optimale.