Déterminants moléculaires de l'homéostasie hépatique nutritive – NUTRISENSPIK

Coordination de détection des nutriments et la transduction du signal est essentiel pour atteindre l'homéostasie métabolique. Les altérations de l'homéostasie métabolique induisent des pathologies telles que l'obésité, la résistance à l'insuline et le diabète, celles-ci ayant un impact socio-économique majeur. Il est important de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués afin de proposer de nouvelles stratégies de traitement aux patients.
Le complexe de la phosphoinositide 3-kinase de classe III (PI3K-III) est une enzyme remarquablement conservée au cours de l’évolution chez tous les eucaryotes. Son activité est essentielle pour l'absorption des nutriments et leur métabolisme, grâce à son contrôle sur l’endocytose, l'autophagie et la fonction lysosomale. Dans un travail récent, nous avons révélé un nouveau dialogue entre la PI3K-III et la voie de signalisation de l'insuline (une composante clé de la détection des nutriments). Nous avons découvert une boucle de rétro-contrôle dans laquelle l'insuline active sélectivement la PI3K-III pour son rôle majeur dans l'endocytose, en particulier pour le trafic de son propre récepteur ayant un effet majeur sur la transduction du signal dans la voie de signalisation de l’insuline. Fonctionnellement, elle se reflète dans le phénotype frappant des mutants hépatiques de PI3K-III présentant un métabolisme du glucose défectueux. Suivant cette ligne, nous avons démontré que la perte de la PI3K-III stimule la signalisation de l’insuline et améliore le syndrome métabolique dans des modèles animaux de diabète suggérant que la PI3K-III peut représenter une cible thérapeutique potentielle dans des conditions de résistance à l'insuline et de syndrome métabolique. Malgré son importance biologique, la régulation de la PI3K-III in vivo dans les cellules de mammifères et son implication dans les pathologies sont mal connues.
L’objectif de ce projet de recherche NUTRISENSPIK est de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la détection et le métabolisme des nutriments dépendant de la PI3K-III. Dans ce programme, nous allons développer et appliquer des approches pour révéler les mécanismes moléculaires de régulation de PI3K-III à différents niveaux et élucider les activités métaboliques contrôlées en aval de la PI3K-III. Un accent important du projet sera de déterminer l'implication de la signalisation de PI3K-III dans les conditions physiopathologiques pertinentes aux maladies hépatiques humaines associées à la surnutrition, le diabète ou un régime alimentaire spécifique, à la fois chez des patients et dans des modèles animaux. Ces analyses fourniront une information cruciale sur l'état de la signalisation de PI3K-III dans les pathologies hépatiques. Dans une perspective translationelle, ce travail pourra permettre de valider de nouvelles cibles dans la voie de signalisation de PI3K-III en tant que marqueur de diagnostic ou de pronostic et de rationaliser les essais futurs de modulateurs de la PI3K-III dans les conditions de dysfonctionnement métabolique.
Le programme de recherche NUTRISENSPIK achevé, nous permettra de perfectionner nos connaissances sur le rôle de signalisation de la PI3K-III dans l'homéostasie métabolique, elle offrira les outils nécessaires pour évaluer l'activité de la PI3K-III et fournira les éléments de preuve sur l’implication de la PI3K-III dans la physiopathologie humaine. Globalement, ce programme améliorera notre compréhension fondamentale des mécanismes de détection des nutriments dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.