Diversité neuronale du Globus Pallidus: du profilage moléculaire à la fonction dans le contrôle du mouvement – NEURODIVGP

La maladie de Parkinson (MP) qui est caractérisée par une bradykinésie, une rigidité posturale et des tremblements de repos a pour origine la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta et affecte plus de 6,3 millions de personnes dans le monde. Les ganglions de la base (GB) sont un groupe de noyaux sous-corticaux impliqués dans le contrôle moteur et les pathologies associées aux troubles du mouvement. Notre compréhension de l’organisation anatomo-fonctionnelle de ce macro-circuit en situation physiologique et physiopathologique repose sur un modèle proposé il y a plus de 20 ans. Celui-ci postule que l’information corticale est traitée par les GB via deux voies distinctes, appelées « voie directe » et « voie indirecte » qui exercent une action opposée sur l’exécution du mouvement. La voie directe implique des neurones GABAergiques striataux de projection, appelés medium spiny neurons (MSN) qui inhibent directement les structures de sortie du réseau, la substance noire réticulée (SNr) et le globus pallidus interne (GPi), ce qui libère le thalamus moteur de leur tonus inhibiteur et favorise le mouvement. De l’autre côté, la voie indirecte implique des neurones MSN qui projettent sur le globus pallidus externe (GPe). L’inhibition striatal du GPe favorise la désinhibition du noyau sous-thalamique, la seule structure glutamatergique du réseau, qui excite le complexe GPi/SNr, augmente l’inhibition du thalamus moteur et ainsi empêche l’exécution des programmes moteurs.
Dans ce modèle, le GPe (appelé GP chez le rongeur) est considéré comme une entité monolithique, qui joue le rôle de noyau de relai de l’information striatal vers les structures de sortie du réseau. Notre équipe a montré l’existence de deux populations neuronales distinctes sur le plan moléculaire et appelées neurones prototypiques (PROTO) et neurones arkypallidaux (ARKY). Ces résultats suggèrent une division des tâches au niveau du GPe, appellent à réévaluer : 1) la place de ce noyau dans le circuit des GB, 2) sa participation aux activités normales et pathologiques de ce réseau et 3) sa fonction dans le contrôle du mouvement volontaire.
Le principal objectif de NEURODIVGP est de démontrer une corrélation entre la présence d’un marqueur neuronal spécifique et les propriétés électrophysiologiques des neurones du GPe afin de définir des sous-populations neuronales et comprendre leur fonction dans le contrôle du mouvement. Pour réussir, nous proposons de réaliser des expériences d’anatomie, de traçage neuronal, d’électrophysiologie in vitro et in vivo combinées à de l’optogénétique. La stratégie la mieux adaptée pour étudier le rôle de chaque population neuronale du GPe de manière spécifique est la stratégie cre-lox (expression cre-on et cre-off) chez la souris. Ce programme de recherche multidisciplinaire bénéficie des collaborations entre l’équipe du Dr J. Baufreton (coordinateur), le Dr N. Mallet (part. #1) et l’équipe du Dr C. Herry (part. #2).
Nous proposons de compléter 5 objectifs spécifiques (OS) afin d’élucider le rôle de la diversité neuronale du GPe dans le fonctionnement normal et pathologique du réseau des GB, en:
OS1 : Déterminant les spécificités moléculaires des neurones PROTO et ARKY et leurs corrélations avec des propriétés électrophysiologiques spécifiques
OS2 : Caractérisant le connectome fonctionnel des neurones PROTO et ARKY afin de montrer les connections spécifiques de ces 2 types neuronaux avec le reste du réseau
OS3 : Déterminant les conséquences d’une déplétion dopaminergique sur l’excitabilité membranaire des neurones PROTO et ARKY
OS4 : Déterminant le rôle des neurones PROTO et ARKY dans la propagation des oscillations neuronales dans le réseau des GB en situations physiologique et physiopathologique
OS5 : Manipulant l’activité neuronale des neurones PROTO et ARKY in vivo afin de comprendre leur rôle respectif dans le contrôle du mouvement volontaire et restaurer le mouvement chez des modèles rongeurs de MP.